环孢素A治疗儿童泛发性脓疱型银屑病的临床效果

张娜，李税琪，李红文

(郑州大学第一附属医院 皮肤科，河南 郑州 450052)

泛发性脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis，GPP)是银屑病的一种少见类型，临床症状较重，严重影响患者的生活质量。目前治疗GPP的主要药物为阿维A、环孢素A、甲氨蝶呤和生物制剂等。但是关于儿童GPP的治疗，尚无明确的指南或共识[1-3]。本研究回顾性分析10例接受环孢素A治疗的GPP患儿，对环孢素A的临床疗效及安全性进行分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料收集2014年1月至2018年12月在郑州大学第一附属医院皮肤科诊断为GPP的患儿，皮肤表现为银屑病皮损基础上出现针尖至粟粒大小的脓疱，组织病理检查支持GPP诊断。纳入标准：(1)皮损面积超过体表面积10%，查血压、血肌酐、肝功能、电解质、血脂、尿酸等无异常；(2)不伴发严重感染、皮肤肿瘤、慢性丙型肝炎、恶性肿瘤、结核等疾病；(3)使用其他系统性治疗及外用药物治疗未得到控制。排除标准：(1)系统应用糖皮质激素及其他免疫抑制剂(甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等)停药时间小于4周；(2)口服阿维A停药时间小于4周。本研究共纳入10例GPP患儿，男6例，女4例，年龄2～11岁，中位年龄5.0岁，发病年龄2～9岁，发病中位年龄3.5岁。3例患儿合并扁桃体炎，2例患儿伴有脓疱型银屑病家族史。患儿法定监护人同意接受环孢素A治疗，并签署知情同意书。

1.2 治疗方案及随访所有患儿均接受环孢素A系统性治疗，按照持续性长疗程疗法给药，根据病情严重程度、临床疗效及不良反应调整剂量。患儿初始治疗剂量为3～5 mg·kg-1·d-1，每日2次，至患儿临床症状得到控制，继续治疗1周后开始减量，每2～4周减量0.5～1 mg·kg-1·d-1，直至达到最小有效剂量，维持治疗6～8周。对所有患儿均联合外用润肤剂凡士林。合并扁桃体炎者接受阿奇霉素口服治疗，剂量为10 mg·kg-1·d-1，疗程5 d。接受环孢素A治疗后，前8周每2周随访1次，以后每4周随访1次，随访1 a，观察临床疗效及不良反应。

1.3 疗效判定标准临床痊愈为红斑、脓疱等皮损消退95 %以上或完全消退；显效为红斑、脓疱等皮损消退75%～95%；好转为红斑、脓疱等皮损消退25%～75%；无效为红斑、脓疱等皮损消退25%以下或未消退。临床有效率=(痊愈+显效)例数/总例数×100%。

1.4 安全性评估用药后定期随访，监测血压、血肌酐、肝功能、电解质、血脂、尿酸等指标。

2 结果

2.1 治疗效果10例患儿均接受系统口服环孢素A治疗，平均起始剂量为(3.55±0.60)mg·kg-1·d-1，平均最小有效剂量为(0.52±0.04) mg·kg-1·d-1。9例患儿脓疱于用药第(5.5±1.1)天开始消退，红斑于用药第(10.9±2.6)天开始消退，治疗(4.8±0.9)周后开始逐渐减量至最小有效剂量，维持治疗(7.5±0.9)周后停药，平均总疗程为(20.3±4.5)周。5例患儿临床痊愈，4例患儿显效，临床有效率为90.0%。见表1。1例患儿起始剂量治疗4周，红斑、脓疱消退不明显，联合激素强的松治疗，临床症状得到控制后，激素逐渐减量至停药，以环孢素A维持治疗。随访过程中，停用环孢素A治疗后，1例患儿复发，复发率为10.0%，恢复至起始治疗剂量后病情得到控制，再次规律减药至停药，未复发。

2.2 用药安全评价10例接受环孢素A治疗的患儿，在治疗过程中，均未出现死亡、致残等事件；均未出现恶心、呕吐等胃肠道不适症状；均未出现血压增高；3例患儿出现多毛症，发生率为30.0%；1例患儿出现谷丙转氨酶(Alanine transaminase，ALT)升高，发生率为10.0%，余血常规、肾功能、电解质、血脂、尿酸等均未见异常。见表1。

表1 环孢素A治疗儿童GPP的剂量、治疗周数、临床疗效及不良反应

注：a第10例患儿起始剂量治疗4周后，红斑、脓疱消退不明显，联用激素强的松后，临床症状得到控制，激素逐渐减量至停药，以环孢素A维持治疗；ALT—谷丙转氨酶。

3 讨论

GPP属于重症银屑病范畴，严重影响患者的健康及生活质量，应积极给予系统治疗。对于儿童GPP患者，尚无标准化的系统治疗方案。阿维A是成人脓疱型银屑病的首选用药，可能引起严重的骨骼并发症如骨质增生、肌腱钙化或骨骺过早闭合等，儿童用药的安全性有待进一步研究；服用阿维A后易出现皮肤、黏膜干燥等不良反应，影响儿童用药的依从性[4]。甲氨蝶呤具有胃肠道反应、骨髓抑制、肝毒性等副作用，有报道指出儿童长期服用甲氨蝶呤有出现肝脏纤维化的风险[4]。新型生物制剂治疗儿童GPP缺乏系统性研究，多为个例报道[5]，而且生物制剂价格昂贵，普及性较差。

环孢素A属于钙调神经磷酸酶抑制剂，是一种新型的淋巴细胞调节剂，通过调节T细胞亚群的比例，抑制活性T细胞增殖，阻止淋巴细胞生成白介素-2，从而抑制角质形成细胞DNA的合成增殖[6]。目前环孢素A已被用于儿童特应性皮炎的治疗中[7]，起始剂量与脓疱型银屑病治疗剂量相当，因此，推测此剂量环孢素A治疗儿童GPP也是安全的。Bulbul Baskan等[8]回顾性分析2000—2009年22例接受环孢素A治疗的重症银屑病患儿，起始给药剂量(3.47±0.62)mg·kg-1·d-1，平均治疗(5.68±3.29)个月，提出环孢素A治疗儿童银屑病与成人银屑病一样安全有效。Dogra等[9]研究报道10例严重银屑病患儿，包括严重的斑块型银屑病、GPP及红皮型银屑病，接受系统性环孢素A治疗后，取得了良好的临床效果且副作用轻微。

为进一步探讨环孢素A在儿童GPP治疗中的疗效及安全性，本研究回顾性观察10例接受环孢素A治疗的GPP患儿，9例临床治愈。10例患儿中仅1例单用环孢素A疗效不佳，联合激素强的松后临床症状得到控制，随后激素逐渐减量直至停药，单用环孢素A维持治疗。患儿均接受持续性长疗程法，以最小有效剂量维持治疗后停药，尽可能避免复发。随访过程中仅1例患儿停药后复发，将环孢素A调整至起始剂量，临床症状得到控制。

环孢素A的不良反应为剂量相关性，10例患儿中仅1例起始剂量为5 mg·kg-1·d-1，余9例起始剂量为3～4 mg·kg-1·d-1，这也降低了药物不良反应的发生率及严重程度。本研究中除3例患儿出现多毛症、1例患儿出现ALT异常外，其余患儿未发现其他不良反应。

综上所述，环孢素A是治疗儿童GPP的一种有效且相对安全的单一疗法，采用持续性长疗程法，患儿复发率低，耐受性好。由于儿童GPP相对少见，本研究纳入病例较少，未来仍需要多中心长期研究，进一步观察环孢素A治疗儿童GPP的临床疗效及安全性。