原发性肾上腺淋巴瘤8例临床病理分析

李 庆，刘 慧

肾上腺淋巴瘤非常罕见，不足结外淋巴瘤的1%[1]，中老年人多发，临床表现缺乏特异性、进展迅速。肾上腺淋巴瘤分为继发性与原发性，大部分为继发性淋巴瘤，占80%左右。根据WHO(2017)肾上腺肿瘤分类，原发性肾上腺淋巴瘤(primary adrenal lymphoma, PAL)两种最常见的亚型是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)(78%)和外周T细胞淋巴瘤(7%)[2]。PAL预后较差，部分原因是对肾上腺淋巴瘤的认识程度不够，尚未确立最佳治疗方案[3]，这就需要更多的病例进行分析，确定更佳的治疗方案、提高生存率。

1 材料与方法

1.1 材料收集2012年3月～2019年5月徐州医科大学附属医院病理科诊断的具有完整临床资料的肾上腺淋巴瘤7例以及会诊病例1例(该病例于原单位接受肾上腺肿块切除术后至本院会诊并治疗，已收集其完整临床病理资料)。全部病例均行肾上腺肿块切除术。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定24 h，石蜡包埋，切片，HE染色。蜡块3 μm厚连续切片，DAKO全自动免疫组化仪进行免疫组化染色：CD20、PAX5、CD19、CD3、CD5、CD10、BCL-6、MUM1、Ki-67、BCL-2、C-MYC、GrB、ALK等抗体，所有试剂均为北京中杉金桥公司产品。荧光原位杂交(fluorescence in site hybridization, FISH)与EBER原位杂交使用Vysis BCL2、BCL6、MYC分离探针(雅培制药有限公司)及EBER原位杂交试剂盒(ISH-7001)(北京中杉金桥公司)。

2 结果

2.1 临床特征8例中男性7例，女性1例，发病年龄39～76岁，中位年龄63岁。8例患者CT均表现为肾上腺肿块，双侧5例，单侧3例。影像学检查：2例(2/8，25%)仅见肾上腺肿块，4例(4/8，50%)肾上腺肿块伴腹膜后淋巴结肿大，1例(1/8，12.5%)肾上腺肿块伴腹膜后、纵隔淋巴结肿大，1例(1/8，12.5%)伴腹膜后及颈部淋巴结肿大。确诊肾上腺淋巴瘤后，7例术后接受化疗，1例仅支持对症治疗(表1、2)。

2.2 病理特征6例为DLBCL，2例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma, NK/TCL)。6例DLBCL肿瘤细胞弥漫成片，核分裂易见，2例可见残留肾上腺组织(图1)。2例中心母细胞型，3例免疫母细胞型，1例间变型，其中1例中心母细胞型肿瘤细胞伴浆样分化(图2)。2例NK/TCL细胞中等大小，胞质淡染至透亮(图3)。

2.3 免疫表型6例DLBCL中CD20及PAX-5均阳性。根据Hans分型标准，2例GCB型，4例non-GCB型。CD5阳性1例(图4)，BCL-2阳性1例，C-MYC阳性3例，ALK阳性1例(图5，该例CD20仅局灶阳性)；其中1例呈BCL-6/BCL-2/C-MYC及CD5共表达；Ki-67增殖指数为70%～90%。2例NK/TCL CD3、CD56、GrB均阳性，CD5均阴性，EBER阳性，Ki-67增殖指数均为80%(表1、2)。

2.4 FISH和EBER原位杂交检测7例均未检测到BCL-2、BCL-6、MYC基因断裂，5例DLBCL EBER原位杂交均阴性，2例NK/TCL EBER均阳性(图6)。

表1 6例弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理资料

DLBCL. 弥漫大B细胞淋巴瘤； NA. 未检测或未评价；-. 无；+. 有;CR.完全缓解；PR.部分缓解；PD.疾病进展; *. 未知或未检测

表2 2例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床病理资料

NK/TCL.NK/T细胞淋巴瘤；-.无；+.有；CR.完全缓解

①②③④⑤⑥

图1弥漫大B细胞淋巴瘤：残存肾上腺组织图2CD5阳性三表达弥漫大B细胞淋巴瘤：瘤细胞明显间变，伴浆样分化图3结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤：坏死及血管浸润图4CD5阳性三表达弥漫大B细胞淋巴瘤细胞CD5阳性，EnVision两步法图5ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤ALK胞质阳性，EnVision两步法图6结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤细胞EBER检测阳性

2.5 病理诊断6例DLBCL中2例GCB型，4例non-GCB型，其中1例诊断为ALK阳性DLBCL，1例诊断为CD5阳性三表达DLBCL，4例DLBCL，非特指型；2例结外鼻型NK/TCL。确诊后评估全身情况，8例均符合为PAL。

2.6 随访随访至2019年6月1日，随访时间0.2～81.4个月，4例患者达到完全缓解(conditioned reflex, CR)，未见肿瘤复发及转移，4例死亡。

3 讨论

淋巴瘤可发生于全身各部位，但内分泌器官淋巴瘤大多见于甲状腺，PAL非常罕见，不足所有非霍奇金淋巴瘤的1%[4]。目前对于PAL尚无统一的诊断标准，有学者认为PAL需要局限于肾上腺。但局限于肾上腺的PAL病例过于罕见，且高级别淋巴瘤很少局限于原发部位。所以Zhang等[5]的标准似乎更易接受：(1)肾上腺肿块病理证实为恶性淋巴瘤；(2)既往否认淋巴瘤病史；(3)如有结外器官和淋巴结累及，其肿瘤负荷程度需低于肾上腺病灶。本组8例肾上腺肿块最大径均大于3 cm，且均以肾上腺肿块为主要表现，肾上腺外肿大淋巴结均较小，患者化疗后肿大淋巴结均不同程度消退，证实其肾上腺病变负荷更显著，皆符合PAL诊断标准。

有学者认为PAL起源于肾上腺间质血管周围的多潜能分化的间叶细胞。另一种“归巢”假说[6]，认为肿瘤细胞可能形成于肾上腺之外，然后聚集于单侧或者双侧肾上腺之内，形成肿块，即所谓的“器官形成”，继而引发临床症状。正常肾上腺中无淋巴组织，Zhang等[7]认为PAL起源于患者的自身免疫性肾上腺炎。本组8例初诊时均呈肾上腺肿块，HE切片残存的肾上腺组织内见浸润的炎性细胞，但临床及实验室检查均无法证实是否存在自身免疫性肾上腺炎。总之，PAL的起源尚不清楚，有待于积累更多样本进行深入探讨。

WHO(2016)淋巴造血系统肿瘤分类中，DLBCL各亚型中，CD5阳性型、C-MYC/BCL-2/BCL-6双(三)打击/表达型预后均较差。本组6例DLBCL中1例呈CD5与BCL-2/BCL-6/C-MYC共表达，该例瘤细胞核异型明显，可见巨核、多核及奇异核，伴坏死，呈显著高级别间变特征。该患者术后R-COP方案规律化疗8周期后达到CR，但化疗CR后6.2个月复查PET/CT于另一侧肾上腺复发，继续规律化疗后再次达到CR，现已生存32.7个月。该类患者最终转归如何尚不确定，需要更多病例分析。

ALK阳性DLBCL是一类具有特殊细胞遗传学特点，特殊镜下形态以及免疫表型的罕见淋巴瘤类型。ALK阳性DLBCL通常淋巴结结构破坏，肿瘤细胞窦内浸润生长，可见浆样分化，免疫组化表达ALK及浆细胞标记，常存在染色体易位导致ALK基因与CLTC基因融合[8]。本组中1例DLBCL患者ALK阳性，镜下可见窦内浸润及浆样分化，诊断为ALK阳性DLBCL，规律化疗后已无瘤生存81.4个月。

结外鼻型NK/TCL临床相对常见，但主要见于鼻咽和鼻窦中。原发于肾上腺的T细胞淋巴瘤主要为外周T细胞淋巴瘤[2]，肾上腺NK/TCL的报道，截至2017年全球范围内仅见8例，其中国内仅1例[9]。本组中有2例(2/8，25%)被诊断为结外鼻型NK/TCL，均表达典型的结外鼻型NK/TCL的免疫表型：CD3、CD56、GrB均阳性，CD5阴性，EBER阳性。2例结外鼻型NK/TCL经手术及规律化疗后，身体恢复尚可(CR生存0.8个月、19.7个月)，后续状况有待于进一步跟踪随访。

PAL需与以下肾上腺常见的小细胞病变鉴别：(1)肾上腺神经母细胞瘤：5岁以下的儿童多见，肿瘤细胞圆形，深染，结节性聚集，纤维血管分隔，可见显著的Homer-Wright假菊形团，瘤细胞表达NSE、Syn等标记。(2)肾上腺转移性肾细胞癌：PAL中也可能出现类似于转移性肾癌的假腺体结构，但CT中转移性肾癌一般会有肾内病灶，表达PAX-8、EMA等标记。(3)肾上腺皮质腺癌：常单侧发生。镜下肿瘤细胞大小不等，核异型明显，核分裂易见。Inhibin、Melan-A等标记阳性。

PAL的治疗类似于其他类型的淋巴瘤，包括手术及联合放、化疗等。PAL预后与患者年龄、LDH水平以及治疗方式等有关。郦秀芳等[10]的研究结构显示，PAL的预后和肿块大小有关，当患者进展到晚期，肿块与周围组织包括周围血管等紧密连接时不能完整切除肿块。与其他部位结外淋巴瘤相比，PAL的侵袭性更强，预后更差[1]。Kim等[11]报道PAL化疗后CR为54.8%。本组患者化疗后CR为57.1%(4/7)，总有效率为71.4%(5/7)。但随访期内(随访时间0.2～81.4个月)DLBCL患者病死率高达66.7%(4/6例)。

综上所述，PAL是一种高度侵袭性淋巴瘤，组织学类型主要为DLBCL，NK/TCL少见，形态学及免疫表型类似其他部位淋巴瘤。但PAL术前确诊困难，病理医师需对PAL有足够认识，虽发病率低，但仍应纳入肾上腺小细胞恶性肿瘤的鉴别诊断。目前尚无统一的治疗规范，需要积累更多病例以探索更有效的治疗方式。