1,4-苯并二氧六环类木脂素合成进展

李孟颖，孙澍雨，夏亚穆

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

1,4-苯并二氧六环类木脂素是一种3,7-环氧-8,4-氧新木脂烷类木脂素，是由一个苯丙素单元C3部分的C-7和C-8通过两个氧原子分别和另一苯丙素单元C6部分的C-3和C-4相连接的一类新木脂素[1]。其中，Hydnocarpin(1)被鉴定为结肠腺癌(SW-480)细胞中Wnt/β-连环蛋白信号传导途径最有效的抑制剂之一[2]；jatrocin B(2)通过抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化能够降低动脉粥样硬化的发病几率[3]；双氧木脂素A(3)可以作用于电压门控钠通道使昆虫肌肉细胞内离子稳态被破坏，导致昆虫软瘫麻痹死亡[4]；Rodgersinine(4)可以通过抑制HCV非结构蛋白NS3和NS5A(HCV生命周期中关键蛋白)的表达起到抗HCV活性的作用[5](图1)。这些1,4-苯并二氧六环类木脂素的生理活性引起了人们巨大的研究兴趣。

图1 Hydnocarpin，jatrocin B，双氧木脂素 A，Rodgersinine结构
Fig.1 The structural formula of Hydnocarpin,jatrocin B,dioxylignan A,Rodgersinine

图2 1,4-苯并二氧六环命名规则Fig.2 Nomenclature rules for 1,4-benzodioxane

根据IUPAC建议，1,4-苯并二氧六环母核的命名是在其中一个C6C3单元的C6部分从丙基取代位置开始依次编号为1～6，C3部分丙基位置从芳环取代位置依次编号7～9；另外一个C6C3单元编号相应的使用1'～6'，7'～9'。因此普遍存在以下a，b两种命名方式(图2)。

1 1,4-苯丙二氧六环的生物合成

1.1 生物偶联法

在生物体内，1,4-苯并二氧六环类木脂素的合成过程通常包括以下三个步骤[1]：(1)烯丙基酚经过酶的催化氧化形成酚自由基，(2)酚自由基经O-β偶联(3)苯醌环合。其中步骤(2)和(3)不受酶催化控制，因此，通常情况下产物为立体和区域选择性异构体的混合物。

1.2 仿生偶联法

依据生物体内1,4-苯并二氧六环类木脂素的生物合成机制，Merlini和Zanarotti[6]利用Ag2O作为氧化偶联剂构建了该类木脂素的第一种合成方法，并依此合成了(±)-eusiderin A(5)(图3)。该方法利用Ag2O作为氧化剂，将具有α，β-不饱和双键的苯酚衍生物(6)和儿茶酚衍生物(7)进行偶联。此方法原料简单易得，实验步骤简便易行，为批量制备此类木脂素提供了有利条件。She等人[7]用Ag2O作为偶联剂，以85%的收率获得isoamericanol A(8)，能够在MnO2的氧化下获得(±)-isoamericanin A(9)(图4)。

图3 (±)-eusiderin A合成路线
Fig.3 Synthetic route of (±)-eusiderin A

图4 (±)-isoamericanol A (8)，(±)-isoamericanin A (9)合成路线Fig.4 Synthetic route of (±)-isoamericanol A (8)，(±)-isoamericanin A (9)

1.3 仿生偶联法的进一步发展和应用

厍学功等人[8]用对羟基苯甲醛和咖啡酸甲酯作为主要原料，首次以K3[Fe(CN)6]作为氧化偶联剂合成了天然化合物Sinaiticin。Althagafy HS[9]和M.Sefkow[10]分别就两种氧化剂的反应机理作出研究(图5)。

王小兵等人[11]发现在AC2O/Py体系下的邻苯二酚类化合物和烯烃的偶联反应，他们以3,4-二羟基-5-甲氧基苯丙烯(10)作为反应物，二氧六环作为溶剂，以33%的产率获得1,4-苯并二氧六环化合物(11)(图6)。该方法不需要惰性气体保护等复杂的实验操作步骤，反应时间较短，所用原料廉价易得。

图5 K3[Fe(CN)6]及Ag2O氧化机理
Fig.5 Oxidation mechanism of Ag2O and K3[Fe(CN)6]

图6 AC2O/Py体系下邻苯二酚类化合物和烯烃的偶联反应Fig.6 Coupling reaction of catechols and olefins in AC2O/Py system

2 1,4-苯丙二氧六环的化学合成

2.1 α-溴苯酮中的溴取代

H.Tanaka等人[12]以α-溴苯酮中的溴取代来合成1,4-苯并二氧六环类木脂素Cleomiscosinde(图7)。之后，苗强[13]以2,4-二羟基苯丙酮(12)为主要原料，经溴代生成溴代产物13再与儿茶醛(14)在碱性条件下偶联生成1,4-苯并二氧六环母核，再通过还原、Wittig反应、脱保护等步骤获得外消旋的反式(15)和顺式(16)Rodgersinine A及反式(17)和顺式(18)Rodgersinine B(图8)。

图7 Clemiscosinde的合成路线
Fig.7 Synthetic route of Clemiscosinde

图8 Rodgersinine A和Rodgersinine B的合成路线Fig.8 Synthetic route of Rodgersinine A and Rodgersinine B

2.2 1,2-环氧苯乙烷偶联

H Tanaka等人[16-17]在此方法的基础上改进，以1-苯基-1,2,3-丙三醇作为前体合成了1,4-苯并二氧六环产物。他们以咖啡酸25为原料，经酯化、MOM保护、还原，得到烯丙醇26。然后在乙酰丙酮氧钒存在的条件下，用TBHP进行环氧化，得到环氧化物27。在氢氧化钠存在下，将27与苯酚28或29进行偶联，分别得到30和31，用碱处理后得到环氧化物32和33，除去保护基团，然后在碱性条件下环化，得到1,4-苯并二氧六环母核34和35，再与化合物36反应，经酸化得到产物(±)-americanin A(37)及(±)-isoamericanin A(38)(图10)。

图9 1,2-环氧苯乙烷偶联反应
Fig.9 1,2-epoxybenzene oxide coupling

图10 americanin A(37)及isoamericanin A(38)合成路线Fig.10 Synthetic route of (±)-americanin A(37) and (±)-isoamericanin A(38)

2.3 过渡金属辅助法

过渡元素外层电子云具有未充满的价层d轨道，因此在化学反应中能够提供空轨道充当亲电试剂,或是提供孤对电子充当亲核试剂，降低反应活化能，促进反应进行[18]。目前，人们对利用过渡金属辅助合成1,4-苯并二氧六环木脂素的方法开展了深入研究。

2.3.1 钯催化的芳基卤化物偶联

Kuwabe[19]发现依靠钯催化剂可以催化具有2-(2-溴苯氧基)-乙醇结构的化合物进行分子内偶联，获得1,4-苯并二氧六环，具有光学活性的此类结构可以通过钯催化的方法获得高对映体纯度的产物。他们以甲苯作为溶剂，以(S)-1-(2-溴苯氧基)-2-己醇(39)作为原料，以碳酸铯充作高效无机碱，在醋酸钯催化下，以80%产率95%ee获得目标产物40(图11)。

Shi等人[22]在此基础上利用手性配体SDP(O)(41)及醋酸钯催化2-(2-碘苄基)丙烷-1,3-二醇(42)进行分子内的偶联反应，以96%ee获得1,4-苯丙二氧六环母核43(图12)。他们发现以SDP(O)作为手性配体比SDP获得更高的产率及对映选择性。目前该方法普遍用于2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环的合成。

图11 钯催化的芳基卤化物偶联反应Fig.11 Palladium-catalyzed aryl halide coupling reaction

图12 手性配体及醋酸钯催化分子内的偶联反应Fig.12 Chiral ligand and palladium acetate catalyzed intramolecular coupling reaction

2.3.2 钯催化的烯丙基双碳酸酯与二醇的偶联

M.Massacrest等人[21]发现儿茶酚除了可以进行仿生偶联外，还可以与烯丙基二碳酸酯在钯催化下进行偶联。他们利用儿茶酚与44、45、46分别进行反应，在(R)-BINAP配体存在条件下，以Pd2(dba)3作为催化剂，通过共同的反应中间体，最终以60%产率、37%ee获得1,4-苯丙二氧六环母核47(图13)。

图13 钯催化下儿茶酚结构与烯丙基二碳酸酯偶联反应Fig.13 Palladium-catalyzed coupling reaction of catechol structure with allyl dicarbonate

2.4 Mitsunobu反应在偶联中应用

Mitsunobu反应是现代有机合成中常用的反应，通常是在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的共同作用下，在醇羟基和pKa<11的酸性化合物之间脱去一分子水形成新化学键的反应，是构建分子间和分子内C-O化学键的有效方法[22]。

L.I.Pilkington等人[23]首次将Mitsunobu反应应用于eusiderins A(53)，B(54)，C(55)，G(56)，L(57)和M(58)的不对称合成。他们以香草醛(48)作为反应物，经取代、还原、保护、偶联、水解、还原获得手性醛49。向49中加入适当的芳基格氏试剂，经苄基醚的脱保护和环化，得到可分离的反式/顺式混合的溴化物50，51和52。三者分别通过Suzuki交叉偶联反应获得53、55，54。反式/顺式混合的溴化物50，51经还原、Wittig反应、还原分别获得56、57，58(图14)。他们在此基础上利用芳基锂取代芳基格氏试剂与醛进行缩合，在酸性条件下进行氢解、环化、添加侧链，最终得到1,4-苯并二氧六环化合物trans-Rodgersinine A(15)、cis-Rodgersinine A(16)和trans-Rodgersinine B(17),cis-Rodgersinine B(18)(图15)。

图14 eusiderins A，B，C，G，L和M合成路线
Fig.14 Synthetic route of eusiderins A,B,C,G,L and M

图15 芳基锂与醛缩合反应Fig.15 Condensation of aryl lithium with aldehyde

3 结语

近几年来，随着对自然界中植物研究的不断加深，越来越多的天然化合物被提取、分离及鉴定。1,4-苯并二氧六环类木脂素生理活性优异，但是合成过程中存在结构复杂、需要多步保护及脱保护、反应位点较多、区域选择性立体选择性难以控制等问题。目前，1,4-苯并二氧六环类木脂素合成的三种方法中生物偶联及仿生偶联法主要通过改变氧化偶联剂来实现闭环反应，化学合成法则主要依靠不同的反应物、反应条件及催化剂以实现高效、高区域选择性和立体选择性的合成。本文旨在综述1,4-苯并二氧六环结构的合成方法，希望对从事类似化合物合成的科研人员有所裨益。