补肾疏肝法治疗多囊卵巢综合征Meta分析

林倍倍

多囊卵巢综合征是一种常见妇科内分泌疾病，发病率为6%～10%[1]。本病临床主要表现为月经稀发或闭经、不孕、肥胖、痤疮，及卵巢增大呈多囊样改变等，内分泌检查常表现为高雄激素，高促黄体激素[2]，早期可能造成生育力受损，妊娠并发症等影响，远期可以并发心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、肿瘤等风险[3]。目前西医治疗多囊卵巢综合征以干预生活方式，调节月经周期、降低雄激素水平、改善胰岛素抵抗、诱发排卵为主，用药主要包括达英-35、螺内酯、二甲双胍、来曲唑、克罗米芬等[2]。

中医古籍中无此病名的记载，但它散见于月经后期、闭经及不孕等疾病中。现代中医学者认为多囊卵巢综合征与肝肾关系密切，肾气虚，精血不足，冲任空虚，亦或肝气郁结，气滞血行受阻，冲任阻滞，胞宫藏泄失职，故而经血不行，胞宫不孕。多位学者[4-6]发现补肾疏肝法对于治疗肾虚肝郁型多囊卵巢综合征的临床效果颇佳，能有效改善临床症状，提高排卵率、妊娠率。但目前仍缺乏相关系统评价，故笔者通过Meta分析以探讨其疗效及安全性，以期为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索检索建库之日—2019年4月知网(CNKI)、万方、维普(VIP)、中国生物医学文献(CBM)、PubMed、Cochrane Library、Embase数据库中文献。中文检索式为(“多囊卵巢综合征”)AND(“补肾疏肝”OR“疏肝补肾”OR肾虚肝郁”OR“肝郁肾虚”)。英文检索式为(“Polycystic Ovary Syndrome”)AND(“tonifying kidney and soothing the liver”OR“soothing the liver and reinforcing kidney”OR“kidney deficiency and liver stagnation”OR“liver stagnation and kidney deficiency”)。

1.2 纳入标准①研究设计：纳入文献均须为随机对照研究；②研究对象：经西医诊断标准诊断为多囊卵巢综合征，且中医辨证分型为肾虚肝郁证者；③干预措施：治疗组：补肾疏肝方剂或联合基础西药治疗，对照组：基础西药治疗；④结局指标：有效率、排卵率、妊娠率、T值、LH值、LH/FSH值。

1.3 排除标准①非临床随机对照研究；②重复发表、数据缺失、数据有误文献；③结局指标不一致研究；④患者合并其他疾病或中医证型不符；⑤患者近3月内服用过激素类药物。

1.4 资料提取及文献质量评价资料提取及文献质量评价由2名研究者独立完成并交换核对，采用Cochrane协作网风险偏倚评估工具针对每项研究进行“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”判定，包括随机序列的产生、分配隐藏、受试者及研究人员盲法、结局评价者盲法、数据的完整性、选择报告结果及其他偏倚6个方面。若存在分歧，则与第3位研究者讨论决定。

1.5 统计学方法采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。资料分析：①二分类变量：以相对危险度(RR)值及 95% 可信区间(95%CI)评价统计量；②连续性变量：以标准化均数差(SMD)或均数差(MD)及95%可信区间(95%CI)评价统计量。异质性检验：采用Q值检验和I2检验，①当P>0.1且I2≤50%，多个研究具有同质性，采用固定效应模型进行分析；②当P<0.1或I2>50%，多个研究具有异质性，采用随机效应模型进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。发表偏倚：当纳入文献数量超过10篇时，使用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果初步检索得到671篇文献，经文献筛选最终将26篇文献纳入Meta分析。见图1。

2.2 纳入文献的基本特征共纳入 26篇文献[4-29]，1853例研究对象。见表1。

表1 文献基本特征

续表

注：T为治疗组，C为对照组；①有效率；②排卵率；③妊娠率；④T值；⑤LH值；⑥LH/FSH

2.3 文献质量评价9篇文献[9, 11, 12, 15, 16, 26-29]描述随机方法，1篇[27]使用SPSS Transform进行分配隐藏，2篇[5, 20]实施单盲法，5篇[5, 7, 12, 13, 27]提及脱落或退出，所有文献均按其方法学进行报告。偏倚风险见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率以有效率为结局指标共18篇文献[5-11, 16-25, 28]，1299名研究对象，I2=40%，P=0.04，存在一定异质性，采用随机效应模型进行统计分析，[RR=1.26，95%CI(1.17，1.36)，P<0.001]，差异有统计学意义，表明补肾疏肝方剂较西药疗效更佳。见图3。

图2 文献偏倚风险图

图3 有效率森林图

2.4.2 排卵率以排卵率为结局指标共6篇文献[4, 6, 16-18, 28]，678名研究对象(1组[18]以排卵周期计算)，I2=0%<50%，P=0.54>0.1，提示无异质性，采用固定效应模型进行统计分析，[RR=1.31，95%CI(1.16，1.48)，P<0.001]，差异有统计学意义，表明补肾疏肝方剂提高排卵率效果优于西药。见图4。

图4 排卵率森林图

2.4.3 妊娠率以妊娠率为结局指标共14篇文献[4-6,12,16-19,22,24-26,28,29]，1072名研究对象，I2=0%<50%，P=0.85>0.1，提示无异质性，采用固定效应模型进行统计分析，[RR=1.69，95%CI(1.45，1.98)，P<0.001]，差异有统计学意义，表明补肾疏肝方剂提高妊娠率效果优于西药。见图5。

图5 妊娠率森林图

2.4.4 T值以T值为结局指标共19篇文献[4-16, 19, 23, 24, 26, 27, 29]，1212名研究对象，I2=89%>50%，P<0.001，存在异质性，采用随机效应模型进行分析，[SMD=-0.20，95%CI(-0.55，0.16)，P>0.05]，差异无统计学意义，提示补肾疏肝方剂降低T值效果较西药无差异。见图6。

图6 T值森林图

2.4.5 LH值以LH值为结局指标共17篇文献[4-6, 8-16, 18, 19, 24, 26, 27]，1118名研究对象，I2=92%>50%，P<0.001，存在异质性，采用随机效应模型进行分析，[SMD=-0.78，95%CI(-1.22，-0.34)，P<0.001]，差异有统计学意义，提示补肾疏肝方剂降低LH值效果较西药更佳。见图7。

图7 LH值森林图

2.4.6 LH/FSH值以LH/FSH值为结局指标共14篇文献[5-11, 13, 15, 16, 19, 23, 26, 27]，875名研究对象，I2=88%>50%，P<0.001，存在异质性，采用随机效应模型进行分析，[MD=-0.37，95%CI(-0.53，-0.21)，P<0.001]，差异有统计学意义，提示补肾疏肝方剂降低LH/FSH效果优于西药。见图8。

图8 LH/FSH值森林图

2.5 不良反应对不良反应进行说明有13篇文献[6-9, 12-14, 16, 19, 23, 24, 27, 28]，其中6篇对其详细报道[7, 12, 13, 23, 24, 28]。2组不良反应发生率比较，[RR=0.36，95%CI(0.20，0.63)，P<0.001]，差异有统计学意义，表明补肾疏肝方剂安全性较好。见图9。

图9 不良反应发生率森林图

2.6 发表偏倚以有效率进行发表偏倚分析，结果提示存在一定发表偏倚。见图10。

图10 有效率漏斗图

3 讨论

多囊卵巢综合征与肝肾两脏关系密切。《素问·上古天真论》提出： “二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下”。《傅青主女科》云：“经水出诸肾”。《万氏女科》云：“忧愁思虑，恼怒怨恨，气郁血滞而经不行”。《医宗金鉴·妇科心法要诀》曰：“妇人从人，凡事不得专主，忧思、忿怒、郁气所伤，故经病因于七情者居多”。肾藏精，肝藏血，肾主闭藏，肝主疏泄，二者乙癸同源，精血互生，维系藏泄，关系密切。肾虚肝郁则精血化生乏源，气机运行不利，从而影响女子经血无法按时而转。沪上国医大师朱南孙教授治疗多囊卵巢综合征亦注重肝肾，肾虚不足，孕育乏力，肝气郁结，动静失常，气血不和，故而月经难转，胎孕难结。朱老提出“益肾资天癸充盛，温煦助卵泡发育成熟”作为治疗PCOS的总则，认为“动之疾制之以静药，静之疾通之以动药”，常结合周期加疏肝理气通络之品，“重在补肾，贵在养血，妙在调肝，功在疏通”，最终助卵排出，临床常以调经促孕方、补肾活血方加减施治，效果甚佳[30]。

本研究纳入26项研究共1853名患者，通过Meta分析认为补肾疏肝法治疗肾虚肝郁型多囊卵巢综合征在有效率，提高排卵率、妊娠率，降低LH值及LH/FSH值方面效果较优，但在降低T值方面疗效不显，总体临床疗效较显著，安全性较好。对于降低T值方面疗效不显，多项研究[31-34]发现肾虚肝郁型PCOS患者临床内分泌高LH，高LH/FSH表现较其他证型更为显著，其他证型高T值表现较肾虚肝郁型更为显著，故而补肾疏肝法对其治疗可能变化值不大。

本系统评价仍存在局限性。一方面，纳入的研究方法学质量不高，偏倚风险多为不清楚，仅9项研究报道了具体随机方法，1项报道了分配隐藏方案，2项研究报道了盲法。另一方面，根据漏斗图显示存在一定发表偏倚，本文纳入的研究均为已发表研究，无法获得未发表文献加以纳入及分析，对于结果的准确性有一定影响。

综上所述，补肾疏肝法治疗肾虚肝郁型多囊卵巢综合征临床疗效较为显著，安全性较好，但由于本次系统评价纳入研究质量不高及发表偏倚的存在，一定程度上影响到了结论的可靠性。今后仍需要更多方法学高质量、多中心、大样本的随机对照试验来增强结果的可靠性，以进一步验证其疗效。