氨氯地平与辛伐他汀的相互作用

孙科 姚洁 汤婷

摘 要 氨氯地平與辛伐他汀合用的情况非常普遍，但是氨氯地平和辛伐他汀之间的药物相互作用机制尚不明确。笔者比较两种药物各自的药代动力学数据，并结合已发表的临床试验数据，综合评判两种药物的相互作用。建议临床合用氨氯地平和辛伐他汀时应谨慎，服用时间间隔应>2 h，且辛伐他汀的日剂量应<20 mg。

关键词 氨氯地平 辛伐他汀 药物相互作用

中图分类号：R969.2； R972.6 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）09-0036-02

The interaction between amlodipine and simvastatin

SUN Ke1， YAO Jie2， TANG Ting3

（1. Department of Pharmacy， Ouyang Road Community Health Service Center of Hongkou District， Shanghai 200081， China； 2. Department of Pharmacy， Jingan Temple Street Community Health Service Center of Jingan District， Shanghai 200040， China； 3. Department of Pharmacy， Juyuan Community Health Service Center of Jiading District， Shanghai 201800， China）

ABSTRACT The combination of amlodipine and simvastatin is very common， but their drug interaction mechanism is not clear. The interaction between the two drugs was comprehensively evaluated by comparison of the respective pharmacokinetic data based on published clinical trial data. We recommended that great attention should be paid in the combination use of the two drugs， two hour interval should be taken and furthermore the daily dosage of simvastatin should be less than 20 mg.

KEy WORDS amlodipine； simvastatin； drug interactions

中国经济高速发展以及居民生活条件改善的同时，高糖、高盐、高脂饮食导致了脑卒中与缺血性心脏疾病为主的心血管病高居中国致死性疾病的首位[1]。目前，大部分高血压患者在二、三级医院经过首次诊断处方后转到社区基层医院进行后续治疗。据上海市静安寺街道社区卫生服务中心统计，高血压药物品种数约占总药品品种数的1/10，每年高血压药品费用约占总费用的20%左右，且有逐年增加的趋势。其中单氨氯地平一种药，其费用要占到高血压药品总费用的20%左右。老年高血压患者常伴有高血脂，对于该类患者在降低血压水平的同时降低血脂也十分重要。辛伐他汀作为降血脂的基础用药被广泛使用。在社区医院，作为国家基本药物的氨氯地平和辛伐他汀联合使用的情况非常普遍。笔者对两者的药代动力学进行比较，探讨两者如何合理应用。

1 氨氯地平

口服治疗剂量的氨氯地平后，6～12 h血药浓度达到高峰，绝对生物利用度为64%～90%。氨氯地平的生物利用度不受摄入食物的影响，通过肝脏被广泛（约90%）代谢为无活性的代谢产物，其余约10%以原药形式通过肾脏排出，60%的代谢物经尿液排出。体外研究表明，在高血压患者中，血浆蛋白结合率约为93%，其血浆清除率为双相性，氨氯地平终末消除半衰期为30～50 h，连续给药7～8 d后，氨氯地平的血药浓度达至稳态。

2 辛伐他汀

辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他组织，辛伐他汀大部分在肝脏进行广泛地首过吸收，主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄，只有<5%剂量的辛伐他汀活性成份在肝脏以外的组织中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合入肝脏被吸收。辛伐他汀是CYP3A4的底物，人血浆中辛伐他汀的主要代谢产物为β-羟基酸和4个额外的活性代谢物，男性口服具有放射性的辛伐他汀后，在96 h内13%的放射物质经尿排出，60%经粪便排出，在粪便中回收到的药量代表吸收并排泄到胆汁中的药量以及未被吸收的药量，β-羟基酸代谢物经静脉注射后，平均半衰期为1.9 h，平均只有0.3%的静脉注射剂量作为抑制剂被排泄到尿中。

3 氨氯地平与辛伐他汀的药代动力学数据比较

从药代动力学数据来看，辛伐他汀和氨氯地平都是通过CYP3A4代谢（表1）。

辛伐他汀为前体药物，本身无活性，必须在肝脏通过CYP3A4代谢水解才能发挥降脂作用，但它没有CYP3A4抑制活性，因此不会影响通过CYP3A4代谢的其他药物的血浆浓度，有效的CYP3A4抑制剂通过减少辛伐他汀的消除而增加辛伐他汀肌病的风险。氨氯地平为CYP3A4抑制剂，可能增加CYP3A4底物浓度。因此，从理论上来说，两者同时应用会有相互作用，增加了辛伐他汀暴露量，有可能会增加辛伐他汀引起的肌病/横纹肌溶解的危险。

4 临床试验证据

辛伐他汀的说明书指出，连续使用氨氯地平（10 mg，1次/d）10 d，第10日加用辛伐他汀80 mg，与单用辛伐他汀相比，可使辛伐他汀的AUC增加77%[2]，Cmax增加47%，辛伐他汀酸（主要活性代谢物）的AUC增加了58%，Cmax增加了56%。

氨氯地平（络活喜）说明书指出，多剂量10 mg氨氯地平和80 mg辛伐他汀合用时，辛伐他汀的暴露量比单独使用辛伐他汀增加了77%[2]。

基于大量的病例和回顾性研究，美国FDA于2011年6月发出关于辛伐他汀肌毒性的黑框警告，其中提及辛伐他汀与氨氯地平合用时，辛伐他汀日剂量不得超过20 mg。应提高对大剂量的辛伐他汀和氨氯地平联用导致严重不良反应的认识，这些不良反应可以通过降低辛伐他汀的剂量来减轻。

有研究提示，氨氯地平（5 mg/d）和辛伐他汀（5 mg/d）合用，会轻微地增加辛伐他汀的暴露量。所以，非同时合用可能是解决患者需要多种药物合用（特别是合用药物可能存在不良药物相互作用时）的一种安全有效的办法。临床合用氨氯地平和辛伐他汀时，应间隔2 h以上，且辛伐他汀的日剂量应<20 mg，同时应密切监测辛伐他汀的肌肉毒性和肝脏毒性[3]。

参考文献

[1] 陈源源， 王增武， 李建军， 等. 高血压患者血压血脂综合管理中国专家共识[J]. 中华高血压， 2019， 27（7）： 605-614.

[2] 李萍， 王春燕. 他汀类药物与常见心血管药物的相互作用分析[J]. 中国药业， 2019， 28（7）： 82-84.

[3] 冯广伟， 翁感， 李凤前， 等. 辛伐他汀与氨氯地平联用致肌毒性风险升高1例[J]. 医药导报， 2016， 35（S1）： 166-167.