联合肝脏离断门静脉结扎二步肝切除术 在肝恶性肿瘤治疗的应用

潘澄一 陈亚 江浩

摘要：肝癌是肝胆系统常见肿瘤，死亡率高，预后差。对于肝癌的治疗，目前治疗方式仍以根治性手术切除为主，而其中对于部分大肝癌甚至巨大肝癌患者，术后剩余肝体积（FLR）不足为手术禁忌之一。传统门静脉栓塞（PVE）与门静脉结扎（PVL）虽可促进FLR的增生，但仍存在术后FLR增生不足及长间歇内期肿瘤进展等问题。联合肝脏离断门静脉结扎二步肝切除术（ALPPS）是一种以诱导剩余肝脏快速生长以达到切除要求的新型手术方式，该术式为患者的诊治提供了另一种思路。然而ALPPS也因其术后并发症发生率高、死亡率高等备受争议。本文就ALPPS术式在治疗肝恶性肿瘤的应用现状、手术指征、手术争论焦点及优势等方面做一综述，以期为临床应用提供参考。

关键词：联合肝脏离断门静脉结扎二步肝切除术;肝脏肿瘤;肝切除

中图分类号：R735.7                               文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.018

文章编号：1006-1959（2020）08-0055-03

Abstract：Liver cancer is a common tumor of the hepatobiliary system， with high mortality and poor prognosis. For the treatment of liver cancer， the current treatment is still based on radical surgical resection， and for some patients with large liver cancer or even huge liver cancer， the residual liver volume （FLR） is not one of the surgical contraindications. Although traditional portal vein embolization （PVE） and portal vein ligation （PVL） can promote FLR hyperplasia， there are still problems such as insufficient postoperative FLR hyperplasia and long-term intermittent tumor progression. Combined with liver dissection and portal vein ligation two-step hepatectomy （ALPPS） is a new surgical method that induces the rapid growth of the remaining liver to meet the requirements of resection. This procedure provides another way of diagnosis and treatment for patients. However， ALPPS is also controversial because of its high postoperative complication rate and high mortality rate. This article reviews the current status of application of ALPPS in the treatment of liver malignant tumors， indications for surgery， focus and advantages of surgery arguments， etc.， in order to provide a reference for clinical application.

Key words：Two-step hepatectomy combined with liver ligation of portal vein;Liver tumor;Hepatectomy

根治性切除仍是目前肝臟肿瘤的首选治疗方案，然而对于肿瘤较大或者多发肝脏肿瘤患者，往往被术后剩余肝体积（future liver remnant，FLR）过少所限制，无法接受手术治疗。研究表明[1]，通过对患侧肝脏行门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）或门静脉结扎术（portal vein ligation，PVL）可使得健侧肝脏体积增大;但有数据显示[2]，接受PVE或PVL的患者，其剩余肿瘤体积约在2～8周内可增长20%～40%，故联合PVE或PVL的二步肝切除术曾一度被认为是治疗剩余肝脏体积不足的肝肿瘤经典手术方式。联合肝脏离断门静脉结扎二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）最大的优势就是可在短时间内极大诱导剩余正常肝脏快速生长以增加正常肝脏组织体积，避免肝脏R0切除后剩余肝脏体积无法代偿所致肝衰竭，以此使得原本无法切除的肝脏肿瘤达到可切除状态[3]。本文就ALPPS术式在治疗肝恶性肿瘤的应用现状、手术指征、手术争论焦点及优势等方面作一综述。

1 ALPPS的应用现状

首例ALPPS手术于2007年由德国Schlitt教授实施[3]，德国Lang SA等[4]在第9届欧洲肝胆胰大会上首次报道了3例行ALPPS患者的临床病理资料，从而使得ALPPS受到关注并被广泛实施。

1.1经典ALPPS简要手术方式  主要分为两期（切除右半肝，以左半肝为预期剩余肝脏）：一期：在术前除外肝外转移及明确肝内病灶分布情况后，选择右侧肋缘下切口，开腹后以相关影像学检查（多为术中B超）明确肿瘤分布情况，如有左肝肿瘤子灶，先切除左肝子灶，并行淋巴结清扫，分离结扎离断门脉右支，常规切除胆囊，游离右肝，沿镰状韧带离断右肝，后沿胆囊管残端注入造影剂明确细小胆管瘘，结扎缝合细小胆管以防止胆瘘。不同颜色标记右肝动静脉及胆总管，置引流管后关腹结束手术。二期：围手术期予充分营养支持及抗感染治疗，约1周左右行术前檢查明确剩余肝脏体积大小，充分术前评估后，行病变肝脏根治性切除，主要包括沿原切口进腹，分离粘连，再次行术中B超明确残余肝脏内有无肿瘤，如有行局部切除或射频消融，后行右半肝扩大切除术。

1.2 ALPPS术式拓展情况  ①切除左三叶的ALPPS：手术方式类似于右半肝切除，术中离断门静脉左支，行左三叶肝切除;②部分ALPPS：不完全行左右半肝离断，而是改为离断50%～80%;③联合绕肝止血带与PVL：以绕肝止血带加压阻断部分替代一期肝脏离断，从而减少手术时间及手术并发症;④拯救性ALPPS：即针对于PVE或PVL术后剩余肝脏体积增加不理想的患者，可利用ALPPS术式快速刺激肝脏生长;⑤混合ALPPS：分成3步，包括一期肝脏原位分隔，二期门脉PVE，三期肿瘤切除;⑥腹腔镜下ALPPS等。

2 ALPPS的手术指征

随着技术的不断成熟，ALPPS术式的有效性及可行性得到了广泛的认可，但是该术式同样伴随着高手术并发症。Schnitzbauer AA等[5]报道的25例ALPPS患者中，有16例患者出现了并发症，总并发症发生高达64%，而其中出血、胆瘘、肝功能衰竭等Ⅲ、Ⅳ类严重发生率占总数的44%。近年来，有研究表明[6]，有15%～22%的患者在接受ALPPS手术后发生了肝衰竭，此外，胆瘘发生率高达20%以上，感染发生率也达20%以上，总病死率高达12%～23%。因此，严格把握手术适应症及禁忌症，不仅能提高手术的安全及有效性，还可以有效提高患者术后生存质量。

2.1手术适应症  ①正常肝脏，即肝功能较好，不合并肝硬化、药物性肝损伤等因素，但肝脏多发肿瘤或瘤体较大，剩余肝脏体积不足30%[7，8];②病变肝脏，主要包括有肝脏介入化疗史、梗阻性黄疸病史、重度脂肪肝等因素，其预期剩余肝脏不足40%[3，8];③直肠癌肝转移、胆囊癌累及胰十二指肠等需要联合肝脏切除的术式[6];④门静脉栓塞后剩余肝脏体积增大不足的拯救性处理[9]。

2.2手术禁忌  手术相关绝对禁忌类似于传统肝切除术，包括有肝外转移、重度门脉高压者，残余肝脏组织中存在不可切除的肿瘤、无法耐受手术、残余肝脏动脉灌注不良等。此外，研究表明[10]，胆囊癌侵犯肝门部及肝门胆管癌侵犯肝脏的患者，因其通常有肝门区胆道阻塞，一期术后发生胆瘘风险要远远高于其他病理类型的肿瘤，因此此类患者为相对禁忌，选择手术需谨慎。

3经典ALPPS手术的争议焦点

关于传统ALPPS的争议焦点主要围绕以下4点：①二期手术间隔时间长短：据研究表明[11]，接受ALPPS手术的患者，其剩余肝脏体积可在7 d内增大70%以上，表明可充分耐受手术。因此，多数学者认为间隔1周左右行二期手术比较合理，不仅可有效避免术野粘连带来的操作困难，还可降低胆瘘感染的几率;但有些学者认为二期手术时间可延长至2周，不仅利于剩余肝脏充分生长代偿，而且并发症发生率并不会因此增加[12]。②一期手术是否结扎右肝管：部分外科医生建议一期手术同时行右肝管结扎，以利于剩余肝脏充分生长，但大多数学者认为结扎右肝管将提高胆瘘发生率[13]。③一期手术是否需包裹隔离病变肝脏：由于肝脏切除胆瘘问题不能避免，故部分学者建议一期手术将病变肝脏包裹隔离以减少胆瘘带来的相关问题，但更多人认为包裹后感染风险将大大增加[12]。④是否切除Ⅳ段：因Ⅳ段血供较差，术后易发生缺血坏死，造成术后感染，目前更多的观点认为是可以保留Ⅳ段[14]。

4 ALPPS术式的安全性

因缺乏大规模的临床研究与远期随访结果，对于ALPPS手术具体的临床安全性方面目前尚无统一定论，因此，充分评估患者病情，考量手术的临床实际应用下患者获益程度尤为重要，具体可落实在把握ALPPS的优势及局限性。

4.1 ALPPS术后肝脏快速诱导生长的机制  关于ALPPS术后肝脏迅速生长的相关详细机制仍有待进一步研究，目前其被广泛接受的观点有：①肝脏离断及门脉结扎，断绝了肝内门静脉分流，改变了荷瘤侧肝脏及健侧肝脏的血流动力学状态，因肝脏离断，双侧肝脏间的交通脉管系统彻底断绝，加上门脉的结扎，导致荷瘤侧血供的减少，而大量血液携带营养物质灌注健侧肝脏[15，16];②肝脏在离断后，局部创面损伤，导致强烈的炎症反应，同时诱发细胞因子（如白细胞介素-6，肿瘤坏死因子-α等）释放增多，均成为肝脏生长的刺激因素，诱导其迅速生长[17];③一期手术并未完全切除病变肝脏，使得剩余肝脏有一个缓冲时间来更好的调控血流动力学的改变;④肝脏的自身再生潜能的激活：正常生理状态下，仅有部分肝细胞保持分裂状态，手术、应激以及术后荷瘤侧肝细胞代谢能力的减弱都需要机体调控增生更多正常肝组织以满足代谢需求[18]。

4.2 ALPPS手术的优势  ①较PVE及PVL术式而言，ALPPS术式可在短时间内迅速诱导剩余肝脏生长以达到手术切除要求，大大缩短手术时间，同时也可以有效减少因滞留时间过长所导致腹腔粘连带来的手术困难[11，12];②可在一定程度上解决由PVE或PVL所致的剩余肝脏体积增生不理想的缺陷，可作为上述治疗方式的补救措施[6];③容许手术期间切除剩余肝脏内肿瘤，能更加有效达到无瘤切除;④一期术后，拟切除肝脏作为辅助肝脏，可在一定程度上帮助剩余肝脏进行机体的新陈代谢[9]，进而提高患者对于手术并发症的耐受性，为原本无法接受手术肝脏肿瘤的切除提供了可能性。

4.3 ALPPS局限性  ①有研究认为[19]，PVE或PVL同样也可以获得与ALPPS相似的临床效果，但相较而言，ALPPS手术相关并发症发生率及相关死亡率明显要高于前者;②违背传统“无瘤”原则，因需二次手术，手术操作可能导致肿瘤医源性转移、播散风险增加[20];③肝脏离断后并发出血、胆瘘、感染等风险增加[21];④ALPPS提出年限尚短，术后远期的生存率及死亡率如何缺乏长期、大规模样本论证;⑤在治疗合并严重肝硬化患者中缺乏深入研究，该术式能否对于乙肝后肝硬化病人有效尚无依据。

5总结

目前临床上对于肝脏恶性肿瘤的治疗仍是以肝切除术为基础的综合治疗手术。早期肝脏恶性肿瘤手术通常可以获得较为满意的预后。然而，肝脏恶性肿瘤因无特殊临床症状，故确诊时多以中晚期肝癌为主，而其中有不少患者因瘤体较大或者瘤体分散而失去手术机会。ALPPS术式中刺激残余肝脏生长的基本理念大大提高了中晚期肝癌患者手术切除的机会，也为姑息性减瘤切除或其他相关手术带来了希望，为肝脏恶性肿瘤的综合治疗创造了条件。但ALPPS作为一项新型的手术方式，其概念提出时间较短，特别是于我国国内开展研究不多，缺少规范的技术体系和合适的技术指导，而且其作为肝脏中晚期恶性肿瘤的标准术式的证据级别较低，仍需要进一步完善研究。相信随着技术不断发展成熟，ALPPS可以为中晚期肝癌患者的治疗带来福音，能在未来肝癌治疗中发挥巨大作用。

参考文献：

[1]Olthof PB，Tomassini F，Huespe PE，et a1.Hepatobiliary scintigraphy to evaluate liver function in associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy：liver volume overestimates liver function[J].Surgery，2017，162（4）：775-783.

[2]Hemming AW，Reed AI，Howard RJ，et al.Preoperative portal vein embolization for extended hepatectomy[J].Ann Surg，2003，237（5）：686-693.

[3]徐邦浩，文张，宋经清，等.前入路肝切除联合选择性肝静脉阻断技术在ALPPS治疗肝右叶巨块型肝癌中的应用（附9例报道）[J].中国普外基础与临床杂志，2017，24（12）：1449.

[4]Lang SA，Loss M，Schlitt HJ.“In-situ split”（ISS）liver resection：new aspects of technique and indication[J].Zentralbl Chir，2014，139（2）：212-219.

[5]Schnitzbauer AA，Lang SA，Goessmann H，et a1.Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings[J].Ann Surg，2012，255（3）：405-414.

[6]Mods D，Ronnekleiv-Kelly S，Kostakis ID，et a1.Operative Results and Oncologic Outcomes of Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy（ALPPS）Versus Two-Stage Hepatectomy（TSH）in Patients with Unresectable Colorectal Liver Metastase：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].World J Surg，2018，42（3）：806-815.

[7]高良奎，浦澗，汪建初，等.标准化残肝比例预测ALPPS术后肝功能不全的临床价值[J].肝胆胰外科杂志，2018，30（1）：5-9.

[8]Lin KH，Hsu HT，Teng TH，et al.Rapidly increasing liver progenitor cell numbers in human regenerating liver after portal vein ligation and liver partition[J].Malays J Pathol，2017，39（3）：289-291.

[9]陆开艺，徐邦浩，王继龙，等.联合肝右静脉结扎的ALPPS治疗巨块型肝癌疗效[J].中华肝脏外科手术学电子杂志，2019，8（4）：329-334.

[10]Linecker M，Kambakamba P，Reiner CS，et a1.How much liver needs to be transected in ALPPS？A translational study investigating the concept of less invasiveness[J].Surgery，2017，16l（2）：453-464.

[11]Machado MA，Surjan R，Basseres T，et a1.Total Laparoscopic Reversal ALPPS[J].Ann Surg Oncol，2017，24（4）：1048-1049.

[12]Vennarecci G，Grazi GL，Sperduti I，et a1.ALPPS for primary and secondary liver tumors[J].Int J Surg，2016（30）：38-44.

[13]Hasselgren K，Malago' M，Vyas S，et a1.Neoadjuvant chemotherapy does not affect future liver remnant growth and outcomes of associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy[J].Surgery，2017，161（5）：1255-1265.

[14]Li J，Ewald F，Gulati A，et al.Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy：From technical evolution to oncological benefit[J].World J Gastrointest Surg，2016，8（2）：124-133.

[15]Chan ACY，Chok K，Dai JWC，et a1.Impact of split completeness on future liver remnant hypertrophy in associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy（ALPPS）in hepatocellular carcinoma：complete-ALPPS versus partial-ALPPS[J].Surgery，2017，161（2）：357-364.

[16]Kawaguchi D，Hiroshima Y，Matsuo K，et al.Parenchymal congestion is important for rapid regeneration of the future liver remnant following the ALPPS procedure[J].Anticancer Res，2016，36（9）：4731-4738.

[17]Zheng SG.Value and evaluation of associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy（ALPPS）in the treatment of colorectal liver metastases[J].Chin J Pract Surg，2016，36（4）：403-407.

[18]Guglielmi A，Ruzzenente A，Conci S，et al.How much remnant is enough in liver resection[J].Dig Surg，2012，29（1）：6-17.

[19]陳耿，张琳，冯晓彬等.联合门静脉栓塞和暂时性肝动脉阻断的二期肝切除术治疗原发性肝癌的初步探索[J]中华普通外科杂志，2017，32（9）：798-799.

[20]Nadalin S.Indications and limits for associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy（ALPPS）.Lessons learned from 15 cases at a single centre[J].Z Gastroenterol，2014，52（1）：35-42.

[21]周承汇，罗慧，李嘉荣，等.腹腔镜辅助与开腹ALPPS治疗肝癌的近期疗效比较[J].中国普通外科杂志，2019，28（3）：366-370.

收稿日期：2020-01-18;修回日期：2020-02-04

编辑/杜帆