脑梗死是临床常见病、多发病,我国发病率呈逐年上升趋势,若治疗不及时,死亡率和致残率均较高。超早期静脉溶栓是目前有效的治疗措施,循证医学证据充分,可使闭塞血管再通,恢复脑血流灌注,最大限度挽救缺血半暗带,缩小梗死体积,尽快恢复神经功能,降低致残率并改善预后[1-3]。我国“九五”攻关课题组试验结果显示,静脉注射尿激酶(urokinase,UK)治疗急性脑梗死(发病6 h内)有效且相对较安全,国外指南普遍推荐阿替普酶[即重组组织型纤溶酶原激活剂(tPA)],并不认可UK[1-5]。本研究回顾性分析2017年1月—2018年11月我院神经内科接受静脉溶栓病人,按药物种类分为UK组和tPA组,评价两种药物的疗效和安全性。
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准 具有脑梗死导致的神经功能缺损症状;发病时间<4.5 h的前循环脑梗死;年龄18~80岁;意识清醒;头颅CT无明显脑梗死低密度灶;病人或家属签署知情同意书。
1.1.2 排除标准 颅内出血;既往颅内出血史;近3个月内头颅外伤、颅内及椎管内手术或脑卒中史;颅内肿瘤、动脉瘤、动静脉畸形史;近2周有严重外伤或大型外科手术;近3周有胃肠或泌尿系出血;活动性内脏出血;动脉夹层;近1周内有不易压迫止血部位的动脉穿刺;血压升高:收缩压≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压≥100 mmHg;出血倾向;使用抗凝剂;血糖<2.8 mmol/L或>22.22 mmol/L;孕产妇;痴呆;既往疾病遗留较严重神经功能残疾;严重脑卒中[美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分>25分]。
1.2 研究方法 本研究为回顾性非随机对照研究,根据药物种类不同分为UK组和tPA组,具体方法:根据我院药学部不同时间阶段提供药品情况,UK和tPA均可提供时选用tPA,没有tPA时选用UK。UK组将UK(丽珠集团丽珠制药厂生产)100×104U溶于生理盐水100~200 mL,静脉输注30 min。tPA组予以tPA(德国勃林格殷格翰公司生产)0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉输注,其中10%在最初1 min内静脉推注,其余静脉输注1 h。用药期间及用药24 h内密切监护病人,若出现严重头痛、血压升高、恶心呕吐则停药,急查颅脑CT。溶栓后24 h复查头颅CT排除颅内出血后,给予阿司匹林每日100 mg口服。其他治疗两组一致。
1.3 观察指标 入院7 d内病死率、出血事件,入院时和第7天死亡/残疾[改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,MRS)评分≥3分]、生活自理(MRS 0~2分)、良好预后(MRS 0~1分)、NIHSS评分及过敏反应等不良事件。
2.1 两组临床资料比较(见表1)
表1 两组临床资料比较
注:两组各项比较,P>0.05。
2.2 两组溶栓前后NIHSS评分、生活自理及良好预后例数比较 两组溶栓前后NIHSS评分、生活自理和良好预后例数比较,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。
表2 两组溶栓前后NIHSS评分、生活自理和良好预后例数比较
2.3 两组溶栓后NIHSS评分、病死率、死亡/残疾、生活自理和良好预后发生情况比较 两组NIHSS评分、病死率、死亡/残疾、生活自理和良好预后发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。入院7 d内UK组死亡1例,原因为症状性脑出血、脑疝;tPA组死亡3例,其中2例死于症状性脑出血、脑疝,1例死于大面积脑梗死、脑疝。详见表3。
表3 两组NIHSS评分、病死率、死亡/残疾、生活自理和良好预后发生情况比较
注:病死率比较采用Fisher确切概率法。
2.4 两组入院7 d内出血事件比较 入院7 d内UK组发生出血事件4例,tPA组10例,两组出血事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。
表4 两组入院7 d内出血事件比较 单位:例(%)
注:除合计外,其他两组比较采用Fisher确切概率法。
急性脑梗死又称缺血性脑卒中,系不同原因引起的脑血流供应突然中断,继而脑组织局部缺血、缺氧坏死,导致对应神经功能缺损的临床综合征。急性脑梗死是神经内科的常见病和多发病,严重危害人类健康,具有高发病率、高复发率、高病死率、高致残率特点,社会经济负担较重,其中前循环脑梗死约占80%,后循环约占20%[2,4-7]。已有研究显示,有效挽救半暗带组织时间窗前循环为4.5 h内或6 h内,后循环可酌情延长[2,4,6-10]。本研究选择前循环脑梗死病人为研究对象,时间窗为4.5 h。
人体脑组织对缺血缺氧高度敏感,血流中断30 s脑细胞代谢发生变化,血流中断1 min后脑细胞功能停止活动,4~5 min后脑细胞开始死亡,但脑缺血6 h内因各级侧支循环开放原因,梗死核心区域周围大部分缺血脑细胞处于可逆状态(即“半暗带”),及时恢复脑灌注,缺血脑细胞可能恢复正常,这是急性脑梗死超早期静脉溶栓的理论基础[2,5,9-11]。一旦错过时间窗,半暗带脑细胞发生不可逆死亡,导致病人致残、致死。急性脑梗死治疗的关键是尽快开通阻塞血管,恢复脑血流灌注,抢救缺血半暗带脑组织,静脉溶栓治疗是临床重要的恢复脑血流灌注措施,是改善急性脑梗死结局的有效药物治疗手段,已被多国指南推荐,国外指南普遍推荐tPA,多数国家不认可UK[2,4-10,12]。
静脉溶栓国内主要使用的药物有UK和tPA两种,二者均是纤维蛋白溶解药物。UK是一种非选择性溶栓药物,其作为第一代溶栓药在我国广泛使用,是一种蛋白水解酶,可作用于纤维蛋白酶溶解系统,将纤溶酶原裂解为纤溶酶,纤溶酶分解血栓和血液循环的纤维蛋白,还可分解血液循环的凝血因子Ⅴ和Ⅷ,起到溶栓作用,其无纤维蛋白特异性,故易导致溶栓后全身出血并发症,致使全世界较多学者质疑其安全性[2,4-6,13]。tPA是一种选择性溶栓药物,作为第二代溶栓药运用重组DNA技术生产获得,它是一种糖蛋白,属于一种特异性纤溶酶原激活剂,血浆半衰期短,无抗原性,不易发生变态反应,其赖氨酸残端可选择性结合血栓表面纤维蛋白,使纤溶酶原活化为纤溶酶,继而分解血栓中的纤维蛋白,溶解血凝块,再通血管。因tPA可选择性地与血栓发生作用,对血液循环中游离纤溶酶原几乎无作用,不易导致全身纤溶状态,理论上可减少全身各种出血并发症的发生[2,6-10,13]。
NINDS-2研究确定tPA治疗急性脑梗死是安全有效的,美国食品药品监督管理局(FDA)于1996年批准tPA治疗急性脑梗死,之后一系列大型高质量研究进一步证实急性脑梗死超早期tPA静脉溶栓治疗可使病人获益[4,6-10]。统计学估算,接受tPA治疗的脑梗死病人中每100例病人有32例获益(避免死亡或致残);广泛使用阿司匹林,110例病人仅1例获益,说明tPA治疗脑梗死疗效肯定且病人获益明显,可降低致残率和致死率,改善预后[2,7-9,12]。我国“九五”攻关课题组研究结果显示,UK静脉溶栓治疗发病6 h内的急性脑梗死疗效肯定且较安全,但国外指南对UK普遍持否定态度[2,5,7-10]。
本研究结果显示,所有病人静脉溶栓治疗后临床效果均较明显,NIHSS、MRS评分均降低,说明UK和tPA均能有效开通闭塞血管和恢复脑血流灌注,改善神经功能,降低致残率和改善预后,证实有效时间窗内UK和tPA静脉溶栓疗效确切。入院7 d内两组病死率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。入院第7天,两组死亡/残疾、生活自理、良好预后率和NIHSS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),与既往文献[1-4,12]报道不一致,分析原因可能与本研究样本量有
限及入选研究病例为轻中度脑卒中有关。溶栓治疗缺点是易并发脑出血[2,5,13]。本研究结果显示,两组出血事件总发生率及颅内出血、颅外出血发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。UK组致死性症状性颅内出血1例(3.8%),生活自理病人由溶栓前3例(11.5%)上升至溶栓后13例(50.0%);tPA组致死性症状性颅内出血2例(5.3%),生活自理病人由溶栓前5例(13.2%)上升至溶栓后21例(55.3%)。说明无论何种药物,静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死,病人获益明显大于风险。
从医疗卫生资源方面考虑,tPA价格较贵,而UK可从健康人尿中直接分离提取,易于生产,亦可通过重组DNA技术生产,价格低廉,与tPA相比疗效无明显差异,使用时需注意出血风险[1-3,5]。使用UK溶栓能降低社会和家庭的医疗负担,UK作为一种经济实用、相对安全的溶栓药,在基层医院特别是偏远地区和经济欠发达地区,是一个不错的选择。
本研究显示,使用UK或tPA静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死有效,且UK溶栓治疗后并发症发生率与tPA溶栓治疗相当,二者安全性均较高。因此,临床需根据医院条件、病人经济能力及意愿选用溶栓药物。本研究不足之处是回顾性分析,非随机分组,受医学伦理学限制未进行安慰剂对照,样本量有限且两组样本量不均衡,同时未对病人进行长期随访,观察远期预后,今后需进行进一步开展前瞻性、多中心、大样本、随机对照研究以证实结论。