退行性心脏瓣膜病患者血清LP（a）、OPN、IRF-4表达及其临床意义

王俊华 崔勤涛 韩培立 刘晓晨

退行性心脏瓣膜病（Degenerative heart valvular disease，DHVD）为临床多发性瓣膜病，是引起老年人心力衰竭、心律失常、晕厥和猝死的重要原因之一［1-2］。目前，临床尚无缓解DHVD 病情进展的特效方法，主要根据患者病情及心功能给予对症治疗［3］。因此，及时明确患者病情及其心功能变化，及时调整治疗方案，对改善治疗效果及预后具有重要影响［4-5］。近年来研究指出，脂蛋白（a）［Lipoprotein（a），LP（a）、骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）、干扰素调节因子-4（Interferon regulatory factor-4，IRF-4）参与心血管疾病的发生发展，其异常表达具有促进疾病进展的作用［6-8］。基于此，本研究首次分析DHVD 患者血清LP（a）、OPN、IRF-4的表达及临床意义，旨在为临床诊治DHVD 提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年1月至2018年12月120例DHVD 患者作为研究组，另选取同期健康体检者115例作为对照组。两组在性别、年龄、体质量、空腹血糖、是否酗酒、病变情况的对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①研究组均符合DHVD 诊断标准［9］；②认知功能良好；③无沟通交流障碍；④临床资料完整；⑤所有患者均已签署知情同意书。⑥本实验经本院伦理委员会审批通过。排除标准：①恶性肿瘤患者；②近3 周内有感染性疾病史者；③糖尿病患者；④血液系统疾病患者；⑤先天性心脏瓣膜畸形或发育异常者；⑥合并风湿性心脏病等其他严重心脏疾病者；⑦有心脏手术史者；⑧传染性疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 指标检测方法

采集两组晨起空腹静脉血5 mL，其中3 mL 血液标本以3 000 r/min 转速离心处理10 min，取血清置于-80℃冷藏室待检，采用免疫透射比浊法测定LP（a）水平，采用酶联免疫吸附法测定OPN 水平；2 mL 血液标本采用Trizol 一步法提取总RNA，以逆转录聚合酶链反应法检测IRF-4 mRNA 水平。

1.2.2 治疗方法

研究组均给予血管扩张剂、利尿剂、洋地黄等常规对症治疗，持续治疗3 个月后评估疗效，评估标准［10］：显效：心力衰竭症状明显减轻，心动过速、心房颤动基本控制或偶有发生，心功能改善1 级以上；有效：心力衰竭症状好转，心功能改善1 级；无效：未达以上标准。120例DHVD 患者经常规对症治疗3 个月后，显效38例，有效60例，无效22例。

1.2.3 观察指标

①两组入组时血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA水平。②DHVD 发病的影响因素。③分析血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 诊断DHVD 的价值。④不同疗效患者治疗前、治疗3 个月后血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 水平。⑤不同疗效患者治疗前、治疗3 个月后心功能指标，包括左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、心脏指数（Cardiac index ，CI）。⑥分析血清LP（a）、OPN、IRF-4 与LVEF、CI 相关性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行分析，计数资料以n（%）表示，用χ2检验，计量资料以（）表示、两组间采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，通过Logistic 进行多因素回归分析，采用Pearson进行相关性分析，采用受试者工作（Receiver operating characteristic，ROC）曲线分析诊断价值，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较

两组资料中性别、年龄、体质量空腹血糖酗酒等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组一般资料比较（±s）Table1 Comparison of two groups of general data（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）Table1 Comparison of two groups of general data（±s）

项目性别（女/男）年龄（岁）体质量（kg）空腹血糖（mmol/L）酗酒（例）研究组（n=120）51/69 64.29±5.84 63.76±7.85 4.51±0.49对照组（n=115）47/68 63.17±5.91 65.19±7.59 4.42±0.45t/χ2值0.064 1.461 1.419 1.465P 值0.800 0.145 0.157 0.144是否19（15.83）101（84.17）15（13.04）100（86.96）0.369 0.543病变情况（例）单瓣膜病变多瓣膜病变57（47.50）63（52.50）--

2.2 两组血清各指标水平

多瓣膜病变患者血清LP（a）、OPN 较单瓣膜病变患者高，且均较对照组高，多瓣膜病变患者IRF-4mRNA 水平较单瓣膜病变患者低，且均较对照组低（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清LP（a）、OPN、IRF-4 mRNA 水平比较（±s）Table2 Comparison of LP（a），OPN andIRF-4 mRNA levels between the 2 groups（±s）

n LP（a）mg/dL）OPN（μg/L）IRF-4 mRNA 组别研究组多瓣膜病变患者单瓣膜病变患者对照组F 值P 值63 57 115 61.93±20.57 54.51±18.11 38.17±12.65 47.427＜0.001 74.23±24.16 50.49±16.05 42.28±14.07 66.514＜0.001 0.75±0.04 0.79±0.05 0.85±0.10 36.432＜0.001

2.3 退行性心脏瓣膜病（Degenerative heart valvular disease，DHVD）发病的影响因素

以发生DHVD 作为因变量，将血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 作为自变量纳入Logistic 回归分析模型，结果显示，冠心病、吸烟史、高血压、血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 是DHVD 发病的重要影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 DHVD 发病的影响因素Table3 influencing factors of DHVD

2.4 血清各指标诊断DHVD 的价值

ROC 曲线分析显示，血清LP（a）诊断DHVD的AUC 为0.802，大于OPN、IRF-4mRNA，当截断值＞52.57 mg/dL 时，诊断敏感度为70.00%，特异度为86.09%。见表4。

2.5 不同疗效患者血清各指标水平

治疗3 个月后，显效者血清LP（a）、OPN 水平较有效者、无效者低，IRF-4mRNA 水平较有效者、无效者高（P＜0.05），见表5。

2.6 不同疗效患者心功能指标水平

治疗3 个月后，显效者LVEF、CI 较有效者、无效者高（P＜0.05），见表6。

2.7 血清各指标与心功能相关性

Pearson 相关性分析可知，血清LP（a）、OPN 与LVEF、CI 呈负相关，IRF-4mRNA 与LVEF、CI 呈正相关（P＜0.05），见图1。

3 讨论

本研究发现，多瓣膜病变DHVD 患者血清LP（a）、OPN 水平异常升高，IRF-4mRNA 水平较低。LP（a）具有抑制纤维蛋白溶解的作用，可促进血栓形成，同时能促进炎症细胞对血管内皮的粘附作用，从而促进动脉粥样硬化及炎性心脏疾病的发生发展［11］。OPN 是一种具有多种功能的分泌型糖基化磷蛋白，参与炎症反应、血管重塑、组织钙化等过程，在DHVD 患者体内，OPN 的钙化作用可能促进心脏瓣膜钙化及炎症反应加重，且能刺激心室重构，加重心肌损伤，从而促进病情进展及心功能降低［12］。此外，IRF 家族对干扰素的基因表达具有调控作用，参与炎症反应、细胞周期和细胞凋亡等生物学过程，且是维持T 淋巴细胞分化、功能及平衡的重要因子，随着年龄的增长，淋巴细胞内IRF-4 逐渐减少，机体免疫功能降低，导致巨噬细胞过多释放炎症因子，引发心肌组织自身免疫反应，从而刺激心脏瓣膜炎症发生［13-14］。本研究经Logistic 回归分析发现，血清LP（a）、OPN、IRF-4 mRNA 是DHVD 发病的重要影响因素，充分表明DHVD 患者血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 表达异常，是DHVD 发生的重要影响因素。且此次研究发现，冠心病、吸烟史、高血压均为DHVD 发病的重要影响因素，因此，针对并发冠心病、高血压及有吸烟史的DHVD 患者，应加强治疗及干预措施，以改善病情控制效果。

表4 ROC 分析结果Table4 ROC analysis results

表5 不同疗效患者血清LP（a）、OPN、IRF-4 mRNA水平比较（±s）Table5 Comparison of serum Lp（a），OPN andIRF-4 mRNA levels in patients with different therapeutic effects（±s）

表5 不同疗效患者血清LP（a）、OPN、IRF-4 mRNA水平比较（±s）Table5 Comparison of serum Lp（a），OPN andIRF-4 mRNA levels in patients with different therapeutic effects（±s）

n 指标LP（a）（mg/dL）38 60 22 OPN（μg/L）38 60 22IRF-4 mRNA组别显效者有效者无效者F 值P 值显效者有效者无效者F 值P 值显效者有效者无效者F 值38 60 22治疗前56.91±16.22 58.76±18.93 60.05±20.01 0.226 0.798 61.84±19.06 63.27±20.85 63.99±21.28 0.092 0.912 0.78±0.07 0.77±0.06 0.75±0.05 1.648治疗3 个月后42.10±7.05 49.13±8.26 54.39±11.87 15.220＜0.001 40.72±7.27 48.01±8.15 58.84±11.09 31.731＜0.001 0.83±0.04 0.80±0.03 0.77±0.02 25.242 LVEF（%）38 60 22 CI［L/（min·m2）］显效者有效者无效者F 值P 值显效者有效者无效者F 值P 值38 60 22 30.24±3.18 30.86±3.30 31.01±3.74 0.522 0.595 2.43±0.15 2.45±0.14 2.46±0.16 0.347 0.708 38.40±3.14 35.64±2.76 33.29±2.28 24.542＜0.001 2.65±0.12 2.56±0.09 2.48±0.06 22.922＜0.001

图1 血清各指标与心功能相关性Figure1 Serum indexes were correlated with cardiac function

基于上述结论，本研究进一步采用ROC 曲线分析血清各指标对DHVD 的诊断价值3 种指标联合有助于改善DHVD 的诊断效能，但其联合诊断的具体价值有待日后进一步探究。

此外，DHVD 患者经常规对症治疗3 个月后，不同疗效患者的血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA及LVEF、CI 存在显著差异，进一步经Pearson 进行相关性分析发现，血清LP（a）、OPN 与LVEF、CI 存在显著负相关关系，IRF-4mRNA 与LVEF、CI 存在显著正相关关系，由此可见，血清LP（a）、OPN、IRF-4mRNA 不仅可作为DHVD 的诊断、病情评估的重要指标，同时与患者治疗后心功能具有密切相关性，治疗期间动态监测其水平变化，有助于明确患者心功能改变情况，对临床及时调整治疗方案具有重要指导性作用，利于改善治疗效果及患者预后。

综上可知，LP（a）、OPN 及IRF-4mRNA 在DHVD 患者血清中存在异常表达，与DHVD 的发生发展密切相关，在DHVD 诊断方面具有较高应用价值，且与患者治疗后心功能密切相关，可应用于DHVD 的诊断、病情及疗效评估。