原发性睾丸弥漫大B 细胞淋巴瘤长期临床疗效分析

程宗三 张小马 张贤生 梁朝朝

1. 安徽医科大学第四附属医院泌尿外科（安徽合肥 230011）；2. 安徽医科大学第一附属医院泌尿外科（安徽合肥 230022）

原发性睾丸弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种少见的结外淋巴瘤，具有侵袭性强、愈合差特点[1]；因为原发性睾丸DLBCL 少见， 患者治疗预后不确定性明显，标准治疗方案未完全达成共识；本研究回顾性分析了安徽医科大学第四附属医院10 例原发性睾丸弥漫大B 细胞淋巴瘤患者的长期临床资料， 并结合近年文献对其临床特点、治疗方案及预后进行了分析，以提高临床医师对此疾病的认识， 依据患者具体情况进行个体化的精准治疗，以提高患者的生存期，现将结果报告如下。

资料方法

一、一般资料

回顾2010 年12 月至2017 年12 月我院10 例男性泌尿生殖系统DLBCL 住院患者，10 例睾丸DLBCL，年龄45～76岁，平均（59±10.42）岁，右侧9 例，双侧1 例，平均病程2 个月，均有无痛性睾丸肿大，其中3 例合并低热症状、3 例存在患侧鞘膜积液、1 例伴有附睾炎、2例体检触及腹股沟多发肿大淋巴结。

二、诊断、分类与分期

入院后体检均可及睾丸肿块， 予以B 超、CT 检查明确睾丸肿瘤， 均行生殖系统肿瘤指标检测初步了解肿瘤性质，并行CT 检查排除转移及了解分期，经手术切除后病理检查， 并根据世界卫生组织淋巴瘤分类诊断为DLBCL，根据Hans-Chan 模型进行DLBCL 分型：生发中心来源2 例、非生发中心来源8 例。 根据原发性结外淋巴瘤诊断要求明确所有患者符合原发标准；据淋巴瘤Ann Arbor 标准进行临床分期： 睾丸肿瘤IE 期6 例、IIE 期2 例，III 期2 例。

三、治疗方法及随访

a. 硬膜外麻醉下， 所有患者均行根治性睾丸切除术，将睾丸于鞘膜外高位完整切除，术中均未发现肿瘤与阴囊壁粘连，手术均顺利，未见明显并发症及肿瘤残留；双侧睾丸切除患者术后予以雄激素替代治疗。 b.术后1-2 周予以CHOP (环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松) 方案， 或加用利妥昔单抗的R-CHOP 方案化疗，化疗均完成6 个疗程以上，一例行对侧睾丸预防性放疗。 c.术后复查CT，每月1 次共3 次；如有异常则行增强CT 或PET-CT 检查以寻找远处转移或复发，以后每半年复查。

四、结果

10 例患者行根治性睾丸切除手术顺利， 术后病理检查均为弥漫性大B 细胞淋巴瘤， 所有患者术后均予以6 次以上化疗， 其中预防性放疗1 例。 术后随访24-109 个月，复发4 例（其中死亡2 例，另2 例经后续治疗后病情稳定），6 例术后36-109 个月未见复发，具体情况见表1：

表1 10 例原发性睾丸弥漫性大B 细胞淋巴瘤的临床资料

讨 论

弥漫性大B 细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种,约占其35%～40%，占睾丸原发性淋巴瘤80%以上[2]，中位总生存期4～5 年[3]，由于DLBCL 在临床、免疫表型及疗效等方面具有显著异质性[4]，部分患者对现阶段治疗方式效果差，具体机制尚不明确。 缺少大样本前瞻性研究确定统一诊疗指南，且预防性治疗尚存争议。

一、病因及临床特点

睾丸原发性淋巴瘤的病因不明， 可能与多种因素有关，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是一个已知的危险因素，且预后差[5,6]。 临床特点：常见发病于70岁以上男性，国内患者更年轻[7]，本组10 例平均年龄（59±10.42）岁，与国内文献报道相似，故60岁以上睾丸肿瘤应考虑此病可能；主要表现为睾丸渐进性增大，可伴有坠胀及疼痛感，部分病例可出现淋巴瘤的全身症状[8]，体检可触及增大质硬的睾丸肿物，抬举时有沉甸感，并可伴有睾丸鞘膜积液及附睾炎。 如侵犯附睾，可触及质硬结节；10%双侧睾丸同时受累，呈进行性加重,在病程中累及对侧睾丸及中枢神经系统（CNS）的几率分别为8%～35%和6.0%～16.5%[5]。

二、诊断、鉴别诊断与分期

原发性淋巴瘤的诊断缺乏特异性标记物， 主要依靠体检及影像学初步诊断， 超声主要表现为瘤体低等强度均匀回声，常成片出现多个病灶，当侵犯周围组织时表现为正常结构消失，呈弥漫低回声。 CT 及MRI 特点:表现肿块密度或信号较均匀，增强扫描肿块实性部分较均匀并轻度强化，伴出血、坏死时，强化特点为不均匀强化[9]；PET/CT 对于淋巴瘤的诊断、分期及预后随访具有明显优势[10]。此病需与睾丸良性包块及其他睾丸肿瘤相鉴别，通过发病缓急特点、体检及B 超检查可初步与睾丸炎、睾丸扭转及鞘膜积液等相鉴别；对于年龄大于50岁、无隐睾病史、病史中伴发热、睾丸肿瘤相关指标均阴性及相关影像学检查明确睾丸实性占位的患者，应考虑睾丸淋巴瘤可能[11]，应予以全身CT 检查排除是否为继发性并了解淋巴结转移情况； 确诊需依靠病理诊断，大体标本见肿瘤呈实性，灰白色，质软，镜下见瘤细胞多由未成熟淋巴细胞构成，细胞呈多样性，可见核分裂象，除具有弥漫性大B 细胞淋巴瘤特点外，另可见多量残存的生精小管结构， 瘤细胞其间弥漫浸润性生长， 需行免疫组化与Burkitt 淋巴瘤及粘膜相关淋巴瘤等鉴别[2]；现国内外常根据患者病理及影像学检查结果按淋巴瘤Ann Arbor 标准对患者进行临床分期，有学者[12]建议新版的WHO 淋巴瘤分类将其列为特殊类别， 病理诊断对患者的后续治疗方案选择及分期至关重要。

三、治疗与预后

既往文献显示： 现有一线治疗方法包括化疗、放疗、免疫治疗及自体干细胞移植等[13]。 国际结外研究组（IELSG）回顾性研究[3]提示：含蒽环类的化疗方案显著改善原发性睾丸淋巴瘤患者的预后，且有研究[14,15]证实联合利妥昔单抗化疗可提高患者的生存期， 故首选利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）为标准治疗方案，建议6～8 个疗程。 因睾丸DLBCL 常侵犯对侧睾丸、中枢神经系统及难治性高危型侵袭性DLBCL 患者出现[16]，部分患者预后不佳；因血睾屏障全身化疗并不能预防对侧睾丸受侵， 故选择放疗预防复发，有研究[17]表明对患者对侧睾丸进行常规照射未见睾丸复发， 建议预防性对侧睾丸照射应常规应用，回顾性及前瞻性研究[18，19]均确定对侧睾丸放疗联合化疗可预防睾丸复发， 为减少放疗并发症推荐低量放疗即可达到预防性的目的。

预防性化疗药物因血脑屏障很难进入中枢神经系统及胚胎期睾丸与大脑胚胎期同源， 原发性睾丸淋巴瘤的CNS 的复发率达6%～16.5%[5]， 对于CNS 复发的治疗主要方式有：以可通过血脑屏障的药物（如甲氨蝶呤） 为基础的大剂量强化化疗及鞘内注射（甲氨蝶呤12.5mg、阿糖胞苷50mg 及地塞米松5mg）治疗，回顾性及前瞻性研究[19,20]的研究证实包括鞘内注射的综合治疗可减少CNS 复发风险并提高总有效率和总生存率。自体干细胞移植能够延长患者的无进展生存期和总生存期，是复发或难治性高危型侵袭性NHL 标准的治疗方法[13]。 目前患者多采用综合性治疗方案，对各种治疗措施有效性很难单独了解情况，但有多个研究[18，19，20]表明早期联合手术、化疗、放疗及鞘内注射治疗可控制全身症状，提高无进展生存率和总生存率,并减少复发风险。 本组患者因经济等多种原因，在治疗时大部分未联合利妥昔单抗，仅1 例对侧睾丸预防性放疗，均未预防性鞘内注射治疗， 总生存率及无进展生存率不及其他综合治疗报道[20]，单纯化疗效果差；因样本量较小无法对各种治疗方式进行对比，下一步需要大样本、多中心的临床研究了解此病的治疗效果。 睾丸DBCL 较其他结外部位DBCL 预后差， 影响预后的不良因素目前尚无统一意见， 目前公认具有预后评估作用的参数有国际预后指数(IPI)、基因分型，分子遗传学、血清与脑积液LDH 比值、淋巴细胞与单核细胞计数的比值等；基础研究主要集中在肿瘤微环境中哪些因素可导致免疫逃避、 肿瘤本身某些基因突变可能为预后影响因子以及相关免疫治疗靶点的寻找。 下一步寻求可靠易行的标记物判断预后，以更好的指导临床治疗及随访。

综上所述， 原发性睾丸弥漫大B 细胞淋巴瘤临床少见，具有高度侵袭性，可出现迟发性复发，治疗预后无法确切判断。 故泌尿男科门诊对于高危病人应及时筛查，明确诊断后尽早行相关治疗，结合本组资料及文献建议：确诊为睾丸弥漫性大B 细胞淋巴瘤，应以手术切除+化疗为主，视情况联合放疗及鞘内化疗，以减少复发，密切随访及时早期发现复发并予以合适的治疗；复发或难治性患者可尝试行二线化疗方案、 造血干细胞移植及新药治疗，以延长患者生命。