新型冠状病毒肺炎患者不同临床转归影响因素分析

王 雪， 杨坚坚， 陶 玉， 刘常宇， 张 霓， 付向宁， 王永勇*

1. 华中科技大学同济医学院附属同济医院胸外科，武汉 430030 2. 华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科，武汉 430030

自 2019 年12月以来，2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的以肺部病变为主的传染病在湖北省武汉市出现后，迅速蔓延至全国及世界其他国家和地区[1-4]。截至2020年3月5日24时，中国疾病预防控制中心(centers for disease control, CDC)统计结果显示，全国累计COVID-19确诊患者80 710例，现有疑似患者482例，累计死亡患者3 045例，海外总共确诊患者14 062例，严重威胁我国及世界人民生命健康。目前国内外已有较多关于COVID-19患者临床特征的研究，但大多数研究对象为住院患者，病情变化及转归未知，有一定的局限性。本研究旨在收集已治愈出院及死亡病例，以此探讨2组患者的临床资料，特别是炎症相关指标的表达水平变化及其临床意义，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 该研究已通过华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准。选取2020年1月10日～2月15日华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的COVID-19治愈患者(n=69)及死亡患者(n=44)共113例为研究对象。根据新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)[5],确诊标准为：113例患者的鼻咽分泌物标本经 SARS-CoV-2 核酸检测试剂盒(荧光PCR法)检测诊断为阳性。出院标准：体温恢复正常3 d以上；呼吸道症状明显好转；肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；连续2次呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔1 d)。

1.2 观察指标 包括性别、年龄、入院时间、既往史、临床表现、胸部CT表现、实验室检查。其中实验室检查主要包括：血常规、血生化、铁蛋白、D-D二聚体、细胞因子[白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]等。

2 结 果

2.1 一般资料 113例患者的平均年龄为(58.6±15.9)岁，范围为26～88岁，死亡组患者年龄(69.0±11.5岁)高于治愈组(51.9±14.7岁)，差异有统计学意义(P<0.001)。所有患者中，男性68例(60.2%)，女性45例(39.8%)，其中男性患者死亡比例明显高于女性[33例(48.5%)vs11例(24.4%)，P=0.01]。2组患者的入院症状主要以发热(89.5%)和咳嗽(62.8%)为主，还有乏力、肌肉酸痛、头晕头痛、腹泻、纳差、恶心呕吐和呼吸困难等。入院症状组间比较差异无统计学意义。相对于治愈患者，死亡患者中合并高血压[15例(21.8%)vs18例(40.9%)，P=0.035]、糖尿病[4例(5.8%)vs11例(25.0%)，P=0.005]、冠心病[2例(2.9%)vs7例(15.9)，P=0.027]等基础疾病的比例更高(表1)。

表1 不同转归COVID-19 患者临床特征分析

续表1

2.2 实验室检查结果 113例患者中，白细胞总数正常和降低患者83例(73.5%)，中性粒细胞正常或降低者75例(66.4%)，淋巴细胞降低患者46例(63.7%)。与治愈患者相比，死亡患者的白细胞和中性粒细胞总数明显升高(P<0.001)，淋巴细胞和血小板总数明显降低(P<0.001)。死亡患者外周血C-反应蛋白(CRP)、铁蛋白、D-D二聚体及乳酸脱氢酶(LDH)的表达水平明显高于治愈组(P<0.001)。

在细胞因子的检测结果中，死亡组患者IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α(P<0.05)指标在绝对值及升高比例方面明显高于治愈组。而IL-1β的表达在两组间差异无统计学意义(P=0.079，表2)。值得注意的是，3例死亡患者住院期间进行了淋巴细胞分类检测，结果均提示T细胞总数、CD4+淋巴细胞计数、CD8+淋巴细胞计数减少(表3)。

表2 不同转归COVID-19 患者实验室检查结果对比

表3 3例COVID-19死亡患者淋巴细胞分类变化

2.3 实验室检查指标对COVID-19死亡风险的预测价值 选取两组间有明显差异的CRP、铁蛋白、D-D二聚体、LDH以及部分细胞因子(IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α)作为影响因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线。以2.25 mg/L为最佳临界值，D-D二聚体预测患者死亡风险的敏感性为90.3%，特异性为90.2%，曲线下的面积(AUC)为0.952，优于其他指标(表4、图1)。

表4 差异指标对COVID-19患者病情变化的预测分析价值

图1 血液检测指标对COVID-19患者病情变化的预测价值

2.4 影像学特征 患者入院时106例(93.8%)有肺部CT影像学改变，7例无影像学改变的患者均为治愈组患者。对比死亡组患者，治愈组患者中病灶较局限，部分多为单发的斑片状磨玻璃影，伴有小叶间隔增厚，严重者病变可累及多个肺叶，磨玻璃影和实变影共存，经过抗病毒及对症支持治疗，肺部病灶可见明显缩小(图2)。死亡组患者入院时均为双肺弥漫性病变，后期出现广泛肺实变，非实变区可呈斑片状磨玻璃影表现，双肺大部分受累时呈“白肺”表现(图3)。

图2 典型治愈患者胸部CT影像

A:男，29岁，重症COVID-19，2020-02-02胸部CT可见双肺弥漫性渗出并双下肺部分实变;B:经抗病毒、对症治疗后，2020-02-15胸部CT提示病灶明显吸收，已治愈出院

图3 危重症COVID-19患者胸部CT影像

男，68岁，危重型COVID-19，胸部CT提示双肺广泛病变，弥漫性渗出，呈“白肺”，因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)死亡

3 讨 论

据目前的文献报道，COVID-19患者临床症状主要表现为发热、咳嗽、乏力等[6-8]。本研究中患者最常见的发病症状样为发热(89.4%)和咳嗽(62.8%)，同时部分患者合并乏力、肌肉酸痛、头晕头痛、纳差、恶心呕吐、腹泻和呼吸困难等症状。治愈组和死亡组在症状上差异无统计学意义。全部113例患者中，男性68例，女性45例，两者比例差异无统计学意义(P=0.01)。平均年龄为(58.6±15.9)岁，与之前的报道[7]接近。但是分组对比结果发现，男性患者的死亡率(48.5%)显著高于女性(24.4%)。原因可能为男性患者抽烟比例高，肺功能差，容易发生肺部感染和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。死亡组患者平均年龄(69.0±11.5)岁，显著高于治愈组(51.9±14.7)岁。同时在死亡组中，合并有高血压、糖尿病和冠心病等基础疾病的比例较治愈组更高。结果提示男性患者、高龄、合并基础疾病均是COVID-19患者预后不良的重要危险因素。

实验室检查结果表明，较多指标在死亡患者与治愈患者间存在显著差异。血常规方面，死亡患者的白细胞总数和中性粒细胞计数明显高于治愈患者，淋巴细胞和血小板总数则明显低于治愈患者。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》，COVID-19患者早期白细胞总数往往正常或减少。本研究的治愈组患者，白细胞总数正常或减少的比例为73.5%，符合这一特征。但是在死亡组患者中，白细胞总数升高的比例为66.7%，且绝大多数伴有中性粒细胞升高。这可能与继发感染或严重炎症反应有关，提示白细胞总数及中性粒细胞计数升高为患者预后不良的危险因素。本研究死亡组患者较治愈组患者淋巴细胞降低更为明显，这与之前的研究结论[5,9]类似，淋巴细胞进行性降低往往提示预后不良。

同时，死亡患者较治愈患者外周血的LDH、CRP、铁蛋白、D-D二聚体的表达水平均明显升高。LDH的升高可能与心肌细胞损伤有关[10]，CRP和铁蛋白作为较灵敏的感染指标，往往在初期就可见明显升高。D-D二聚体的升高的原因可能是肺组织损伤释放促凝物质、肺血管内皮损伤和血液停滞，造成了血小板聚集和血管内凝血，形成微血栓[11]。而死亡患者中持续的D-D二聚体上升可能提示弥散性血管内凝血(DIC)的出现，是死亡的高危因素。

SARS-CoV-2主要是通过与上皮细胞的血管紧张素转换酶(ACE2)结合进入细胞，如果机体产生的中和抗体不能有效地清除病毒，病毒数量持续增加，机体免疫反应过度激活，从而导致炎症风暴[12]。目前为应对炎症风暴探索性使用的药物有抗IL-6的司妥昔单抗及抗IL-6受体的托珠单抗[13]、氯喹[14]等。细胞因子水平的检测对于评估疾病的进展和转归具有重要作用。本研究发现除IL-1β外，死亡组患者的IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α表达水平均显著高于治愈组(P<0.05)。相关研究发现，机体感染病毒后的数小时之内，TNF-α、IL-1β、IL-8明显升高，随后TNF-α和IL-1β刺激IL-6的表达持续升高[15]，紧接着抗炎因子IL-10增加，控制急性期全身炎症反应[16]。同时有研究证明病毒刺激产生的炎症因子TNF-α、IL-6可以上调血液中的血凝素加工蛋白酶和胰蛋白酶含量来促进病毒的增殖和炎症的加重[17]，IL-6不仅在炎症风暴的病理生理学中起着关键作用，而且与炎症风暴导致的严重特征性症状相关[18-19]。而且本研究中3例死亡患者的淋巴细胞检测结果均提示总T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞降低，说明其可能发生了严重的炎症风暴后，T细胞处于活化后耗竭状态。这说明在死亡患者中，炎症风暴的严重程度要远高于治愈患者。因此，应该定期检测患者特别是重症患者的炎症因子指标，可协助判断病情进展及预后。

为了找出最为合适的判断预后的指标，本研究使用了ROC曲线分析这些差异因子对患者死亡风险的评估价值。结果发现铁蛋白、IL-2R有较高的灵敏度(100%、93.5%)，但特异性较差(56.1%、58.5%)，曲线下面积(AUC)分别为0.814、0.802。IL-6的特异性较高(92.7%)，但灵敏度较差(61.3%)，AUC为0.819。D-D二聚体的曲线下面积最大，为0.952，以2.24为临界值时，灵敏度为90.3%，特异度为90.2%。单项指标上，D-D二聚体的评估价值最高，但可以同时参考其他指标如铁蛋白、IL-2R和IL-6，进一步提高灵敏度和特异度。

综上所述，在COVID-19患者中，男性、高龄、合并基础病的患者死亡风险更高，死亡组患者较治愈组患者白细胞总数更高，淋巴细胞计数更低。CRP、D-D二聚体、IL-2R等细胞因子的水平升高均提示预后不良。D-D二聚体对于患者预后有着较高的预测价值，综合考虑各项指标，更有助于判断患者转归，指导治疗。