右半结肠癌术后导致慢性粒单核细胞白血病急变1例

董姗姗，李 泉

重庆市长寿区人民医院检验科，重庆 401220

本文报道1例81岁慢性贫血的患者，在外科手术切除右半结肠癌后，白细胞持续升高，期间诊断为慢性粒单核细胞白血病(CMML)-2型，最后死于CMML-2型急变。CMML是一种骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病，以骨髓粒系、单核系细胞明显增殖为主，外周血中单核细胞绝对数(MO#,>1.0×109/L)及相对数(MO%,>10%)增多为主要诊断依据之一，是一类罕见的慢性髓系白血病。CMML起病初期临床表现隐匿，实验室检查特征不明显，极易被临床忽视、误诊。目前，CMML的治疗策略只能以动态观察病情和症状为主，低甲基化或者去甲基化药物疗效也不尽相同。

1 临床资料

1.1病例资料 患者，男，81岁，无明显诱因出现黑便半个月，伴上腹部不适。无发热，无关节肿痛，于本院门诊就诊，查大便隐血阳性，血常规血红蛋白(Hb)为89 g/L，胃镜示糜烂性胃炎伴胆汁反流，予以抑酸、保护胃黏膜等对症治疗，未引起重视。治疗后乏力及纳差加重，伴心悸、胸闷，精神状态较差，近期体质量下降约4 kg，肋下未触及肝脏、脾脏，全身浅表淋巴结无肿大，全身检查其余未见异常，复查Hb进行性降低至74 g/L，2018年6月26日门诊以“贫血待查：上消化道出血？”收入院。

入院后完善肠镜检查，结果显示结肠肿瘤、内痔。肠镜(升结肠)病理检查提示黏膜组织慢性炎症，局部腺体高级别上皮内瘤变。以“右半结肠癌”于2018年7月2日转入普外科，输血纠正贫血后，2018年7月4日行右半结肠切除术。术后3 d患者复查血常规，显示白细胞计数(WBC)骤然升高，MO%增加，并于外周血涂片观察到幼稚细胞。患者术前及术后血常规结果见表1。

1.2骨髓细胞形态学检查 2018年7月13日行骨髓穿刺，提示骨髓增生明显活跃，单核细胞异常增生，占40%。原幼单核细胞占18%，胞浆量丰富，呈不透明灰蓝色，易见伪足，可见Auer′s小体；胞核大、呈圆形，易见扭曲、折叠、分叶等现象；核质纤细、疏松，呈网状，核仁1～2个，符合骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)CMML-2型。嗜酸性粒细胞不增多，TET2突变阳性，无Ph染色体，融合基因BCR-ABL、PML-RARa、AML1-ETO检测结果为阴性。

经血液科会诊后，建议转上级医院进一步诊断治疗，然而患者家属拒绝转院，仅同意进行维持治疗。最终患者死于白细胞瘀滞、肺血栓形成和多器官功能衰竭。

表1 患者血常规结果汇总

注：NE%为中性粒细胞百分比；LY%为淋巴细胞百分比；EO%为嗜酸性粒细胞百分比；RBC为红细胞计数；PLT为血小板计数。

2 讨 论

本文期待通过对本病例诊断治疗过程的总结，查阅、复习相关文献，探讨临床表现结合实验室结果对此类疾病的诊断，以及外科手术后疾病快速进展的原因。

CMML是一种少见的慢性髓系白血病，每年发病率为1/100 000～2/100 000，是一种以单核细胞增多为特征的造血干细胞克隆性疾病，以老年患者居多，因为目前缺乏有效的治疗方法，所以预后较差，平均生存期仅有12～18个月。由于CMML临床表现，血液学、形态学及生物信息学的特点异质性大，既表现有骨髓病态造血的特征，同时又有骨髓增殖的特征，故美国和英国协作组(FAB)将其分为骨髓病态造血型(MD-CMML)和骨髓增殖型(MP-CMML)两类[1]，外周血MO#和MO%对疾病的诊断起到关键作用，是鉴别上述两类的重要界限。

WHO诊断CMML的标准[2]:(1)持续的外周血单核细胞增多，MO#>1.0×109/L，MO%>10%；(2)无Ph染色体或BCR/ABL融合基因；(3)PDGFRA、PDGFRB、或FGFR1重排阴性，PCM1-JAK2突变阴性，伴有嗜酸性粒细胞增多的患者要特别加以排除上述突变；(4)外周血和骨髓中原始粒细胞或MO%<20%;(5)一系或多系细胞发育异常。CMML分类，(1)CMML-0型：外周血原始细胞<2%，骨髓原始细胞<5%；(2)CMML-1型：外周血原始细胞<5%，骨髓原始细胞<10%；(3)CMML-2型：外周血原始细胞为5%～19%，骨髓原始细胞<19%或存在Auer′s小体。尽管目前对此疾病的分类归属和诊断标准已有明确界定，但其预后差，尚缺乏有效的治疗方法。

CMML患者中检测出多种基因突变类型，约90%的CMML有TET2、SRSF2、ASXL1分子突变，具有重要的诊断及预后判断价值，其中SRSF2和TET2突变连锁在CMML中具有高度的特异性[3]。在一项基于629例CMML患者的基因突变分析中发现，TET2突变在CMML-0型和CMML-1型中有明显差异。而ASXL1、RAS(包括NRAS和KRAS)、TP53及RUNX1突变在3型中出现的比例相近[4]。并且，在年龄较大，且出现WBC极度升高，PLT极度降低的患者中，ASXL1移码突变或者无意义突变(并非错义突变)都是预后不良的独立危险因素[5]，甚至有向急性髓系白血病转化的潜在可能[6]。

有报道称RAS信号通路的NRAS、KRAS、CBL也参与了CMML的发生[7]。JAK2V617F突变可能通过JAK-STAT信号通路与CMML的发病机制关联，并参与骨髓异常增殖[8]。包含NPM1突变或者11q23重排的CMML有极高的转白血病风险，需要严密的监测[9]。曾有学者就CMML-1型和CMML-2型患者的外周血及骨髓单核细胞进行流式细胞分析，发现从免疫分子标志物上来看二者并无明显区别，但CMML患者单核细胞免疫分子标志与正常对照区别明显[10]。目前CMML的治疗策略为只能持观望的态度，动态观察病情和症状[11-12]。

本研究中，患者入院后，因大便隐血阳性进行了肠镜检查，发现结肠肿瘤，应即拟订方案进行了右半结肠手术，且术前检查较为简单，没有仔细探究贫血发生的真正原因。2018年7月4日术前仅WBC轻度升高，偶见幼稚细胞，术后第3天复查血常规时，WBC明显升高，同时MO%及MO#也明显升高，外周血涂片发现幼稚细胞约为3%。此后，患者每隔几日复查血常规，WBC、MO%、MO#、外周血幼稚细胞百分比持续上升，病情日趋严重，骨髓检查结果符合CMML-2型的表现，同时检测融合基因BCR-ABL、PML-RARa、AML1-ETO结果为阴性，而TET2突变阳性。笔者推测，患者术前已患有CMML，结合术前血常规判断应为CMML-0型，在81岁的高龄经历了外科手术的刺激后，机体处于高度应激状态中，术后骨髓造血更加活跃，白血病也急剧进展，急变为CMML-1型，甚至后期急变为恶性程度更高的CMML-2型。患者最后一次血常规检测结果显示WBC已接近120×109/L，且幼稚细胞百分比为27%，转变为急性髓系白血病M5(急性单核细胞白血病)的可能性极高。根据2008年的CMML预后评分系统(G-MDAPS)[13]，患者高龄、体能状况差(术后)、PLT减少、贫血、骨髓原始细胞>10%、外周血出现非成熟髓细胞、WBC增多、Hb<120 g/L、红细胞输注史，积分≥9分，属于高危组。故本例患者在外科手术后，白血病急性进展，于住院后不足1个月死亡。

CMML起病初期临床表现隐匿，实验室检查特征不明显，极易被忽视、误诊、漏诊。由此病例带来的启示是对于临床工作中遇到的看似简单的问题，例如贫血，应拓宽诊疗思路，寻找根本病因，结合患者实际情况进行检查、治疗。同时可见基层医院的诊断水平和实验室建设亟待提高，以使此类有重大意义的病例可以得到充分的了解和认识。