4项肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值*

王艳海,赵 娜,杨树帜

1.内蒙古自治区鄂尔多斯市东胜区人民医院检验科,内蒙古鄂尔多斯 017000；2.内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院,内蒙古鄂尔多斯 017000

肺癌长期位居人类各类死因的第一位,早期发现、早期诊断、早期治疗是提高肿瘤患者生存率的关键[1]。世界卫生组织(WHO)指出,如果能够早期诊断并及时治疗,90% 以上的肿瘤患者可以治愈，如何做到早期诊断,是目前实验室面临的最大问题,也是临床治疗肿瘤的最大希望所在[2]。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC仅占肺癌的15%～20%,而NSCLC约占肺癌的80%,包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。目前,实验室筛查肺癌常用的肿瘤标志物包括鳞状细胞癌抗原(SCC)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)和癌胚抗原(CEA)等[3]。但单一的肿瘤标志物检测均有诸多的局限性,如NSE在早期的SCLC筛查中灵敏度低,而且不能使用血浆进行检测,溶血标本易出现假阳性等。因此,本研究通过检测SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE这4项常见的诊断肺癌的肿瘤标志物,并对单项检测和联合检测的灵敏度和特异度进行分析,进一步探讨以上指标对肺癌早期诊断的临床价值及意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年1月至2017年2月在鄂尔多斯市东胜区人民医院确诊为肺癌及肺部良性病变的151例患者为研究对象,所有患者均为初次诊断,同时均经病理检查确诊,年龄44～69岁,平均(61.3±4.3)岁；其中SCLC组43例,NSCLC-腺癌组35例,NSCLC-鳞癌组33例,肺部良性病变组40例。另选取鄂尔多斯市东胜区人民医院健康体检者40例纳入健康对照组,年龄40～72岁,平均(62.7±5.1)岁。以上所有研究对象均排除慢性肾脏疾病患者。

1.2方法

1.2.1标本采集 各研究对象均于入院后立即按照无菌要求采集空腹静脉血5 mL,并置于含有分离胶的黄色盖子真空采血容器中,立即与抗凝剂混匀,在试管外壁贴上单据号等患者信息或检验联号后,放置室温立即送检,以5 000 r/min离心5 min后取患者血清进行ProGRP、NSE、CYFRA21-1和SCC的检测。

1.2.2检测方法 采用罗氏电化学发光仪E601及原装配套试剂盒进行SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE检测。所有检测过程严格按照标准操作规程(SOP)文件要求进行,质控均在控。

1.3判断标准 ProGRP>50 pg/mL、NSE>25 ng/mL、CYFRA21-1>3.3 ng/mL和SCC>2 ng/mL为阳性阈值。

1.4统计学处理 采用SPSS19.0统计软件进行数据处理及统计分析,SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE检测结果均为非正态分布,故用中位数(四分位数)[M(P25～P75)]形式表示,组间两两比较采用非参数Mann-WhitneyU检验。灵敏度=真阳性例数/(真阳性例数+假阴性例数)×100%,特异度=真阴性例数/(真阴性例数+假阳性例数)×100%。灵敏度、特异度的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.15组研究对象4项肿瘤标志物水平比较 SCLC组的ProGRP和NSE水平均明显高于其他4组,差异有统计学意义(P<0.05)；NSCLC-腺癌组和NSCLC-鳞癌组的CYFRA21-1和SCC水平均明显高于SCLC组、肺部良性病变组、健康对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。肺部良性病变组和健康对照组相比,4项肿瘤标志物差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 5组研究对象4项肿瘤标志物水平比较[M(P25～P75)]

注:与SCLC组比较,*P<0.05；与NSCLC-腺癌组比较,#P<0.05；与NSCLC-鳞癌组比较,△P<0.05。

2.24项肿瘤标志物在肺癌中的诊断性能比较 单项指标中,ProGRP在SCLC中的灵敏度和特异度最高,分别为77.2%和91.1%,而NSE的灵敏度仅次于ProGRP；CYFRA21-1在NSCLC-腺癌和NSCLC-鳞癌中的灵敏度和特异度较高,分别为65.9%和90.1%,以及71.5%和91.2%，而NSCLC-腺癌和NSCLC-鳞癌相比,CYFRA21-1的灵敏度明显高于SCC。联合检测中,ProGRP与 NSE联合检测对SCLC有较高的灵敏度和特异度,灵敏度达92.5%；CYFRA21-1 与SCC联合检测对NSCLC-腺癌和NSCLC-鳞癌的灵敏度均在83.0%以上,特异度在85.0%以上。见表2。

表2 4项肿瘤标志物在肺癌中的诊断性能比较(%)

3 讨 论

恶性肿瘤中,肺癌的发病率居第一位,其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌,每年全球新发病例大约为120万例。我国恶性肿瘤中,病死率居第一位的仍是肺癌,其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。每年全球有110万例患者死于肺癌,约占癌症总病死率的17.8%[4]。有研究表明NSE等单项指标检测存在不可预知的误诊率和漏诊率[5-6],且灵敏度和特异度均不高,不能满足临床诊疗需求。因此,肿瘤标志物的联合检测对早期筛查肿瘤尤其重要,更有助于临床决策。

作为胃泌素(GRP)的前体,ProGRP的半衰期更长、更稳定,可通过血清或血浆标本检测[7]。ProGRP在正常上皮中不表达或表达非常低,在肺部良性病变和上皮来源的肿瘤中呈低水平的表达。研究表明,ProGRP在各种实体瘤,如肺癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肾细胞癌和神经内分泌肿瘤中均呈高表达,且ProGRP在SCLC中的表达明显高于其他肿瘤,证明其对SCLC诊断有较高的特异度[8-9]。本研究结果显示SCLC组的ProGRP和NSE水平均明显高于NSCLC-腺癌组、NSCLC-鳞癌组及肺部良性病变组,与以往的研究结果一致[10],ProGRP对SCLC的灵敏度和特异度达到了77.2%、 91.1%,也充分证实了这一点,而且优于国际公认的诊断SCLC的肿瘤标志物NSE。因为有报道显示肾功能损伤的患者血清中ProGRP的水平可能会升高[11-12],所以本研究所入选的研究对象均已排除肾脏疾病。同时本研究Pro-GRP与NSE联合检测在SCLC中的灵敏度为92.5%,均高于单项肿瘤标志物或其他联合检测方案的灵敏度,这与以往研究报道的联合检测比单项指标检测具有更高的诊断性能结论一致[4]。因此,ProGRP在肺部良性病变与SCLC中的表达存在明显差异,可用于SCLC的早期诊断,其鉴别诊断性能优于NSE,联合NSE可以提升SCLC的诊断价值。

CYFRA21-1在正常组织中含量极微,当上皮细胞恶变时,CYFRA21-1释放入血[13]。因其经常出现于肺部组织,且特别易出现在正常肺部组织与肺部恶性肿瘤的结合处,是用于NSCLC,特别是鳞癌检测的新一代肿瘤标志物。本研究发现NSCLC-腺癌组与NSCLC-鳞癌组的CYFRA21-1和SCC水平均明显高于其他3组,差异有统计学意义(P<0.05),而且CYFRA21-1在NSCLC-鳞癌中灵敏度高达71.5%,也证实了这一点,这与文献[14]报道一致。SCC是一种糖蛋白,存在于子宫、肺、头颈部等鳞状上皮细胞癌的细胞质中,故又称鳞状细胞癌抗原,是鳞状上皮细胞癌的标志物。本研究结果显示SCC对NSCLC-鳞癌灵敏度低而特异度高,但均不及CYFRA21-1。若CYFRA21-1与SCC联合检测则提高了NSCLC-腺癌和NSCLC-鳞癌诊断的灵敏度,均在83.0%以上,这与文献[15]报道一致。

目前,虽然肿瘤标志物在诊断肺癌中有一定的价值,但仍然没有一种高灵敏度和特异度的肿瘤标志物,而且单项肿瘤标志物易引起漏诊。因此,联合检测不但提高了诊断的灵敏度,而且具有互补性,对肺癌的诊断及鉴别诊断有辅助意义。