沙库巴曲缬沙坦钠对左心室射血分数保留心力衰竭患者的近期疗效

郝 珍，李 巍，于洪伟，江 珊

(1.锦州医科大学研究生院，辽宁 锦州 121000；2.锦州市中心医院 a.肿瘤科；b.心内科，辽宁 锦州 121000)

2016年欧洲心脏学会(ESC)心力衰竭指南[1]根据左心室射血分数(LVEF)将心力衰竭分成3种类型：LVEF<40%的左心室射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)、LVEF 40%～49%的LVEF中间值心力衰竭(HFmrEF)以及LVEF≥50%的HFpEF。其中HFpEF是一种表型多样的综合征，表现为心室的舒张功能不全伴有心室舒张末期压的增高，而LVEF表现为正常或接近正常，所以又称它为舒张性心力衰竭(DHF)。随着我国人口老龄化的加剧和预期寿命的延长，HFpEF的发病率呈逐年上升趋势，目前已占全部心力衰竭人群的40%～70%，是最普遍的心力衰竭形式[2]。HFpEF的临床预后虽优于HFrEF，但由于其病理复杂性和高度异质性，在诊断和治疗上与HFrEF相比有显著的差异，从而缺乏以证据为基础的治疗[3]。以往研究发现，ACEI、ARB、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物对HFpEF有临床效果[4]，但在临床工作中HFpEF患者仍有较高的重复住院率，给社会造成较高的经济负担，寻找能明显改善其临床症状及改善预后的药物非常必要。近年来沙库巴曲缬沙坦钠片的问世，以其独特的作用机制，掀开了心力衰竭治疗和管理的新篇章，沙库巴曲缬沙坦钠片已被证明对射血分数降低的患者有益[5]，2016年欧美心力衰竭指南将其作为HFrEF患者的Ⅰ类推荐，但其在HFpEF患者中应用的临床疗效目前国内外鲜有报道。本研究旨在通过观察沙库巴曲缬沙坦钠片对左心室射血分数保留心力衰竭患者的临床疗效及短期预后的影响，以期为HFpEF患者的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 本研究是一项随机对照、前瞻性研究，选取2018年3月至2019年3月在辽宁省锦州市中心医院心内科就诊的左心室射血分数保留性心力衰竭患者96例。纳入标准：①诊断符合2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[6]中的诊断标准；②LVEF≥50%；③NT-pro BNP ≥400 pg/ml；④心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：①既往曾有LVEF<50%；②合并肝肾功能不全；③患有精神疾病；④慢性阻塞性肺疾病；⑤恶性肿瘤或免疫性疾病患；⑥对ACEI/ARB及沙库巴曲缬沙坦钠片等所用药物过敏。入组患者年龄45～75岁，按随机数字表法将患者随机分为对照组48例, 男性17例，女性31例，平均年龄(63.27±9.27)岁；观察组48例，男性15例，女性33例，平均年龄(64.95±7.96)岁。所有入选患者均经过充分沟通和交流，签署知情同意书，自愿接受治疗。本研究并经过锦州市中心医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法 对照组行基础抗心力衰竭治疗，包括休息、低盐低脂饮食及应用利尿剂、扩张血管药物、β受体拮抗剂、螺内酯及ACEI/ARB类药物等治疗，并根据患者病情调整治疗方案。观察组应用沙库巴曲缬沙坦钠片(诺欣妥，北京诺华制药有限公司，国药准字：H20170344)替代常规抗心力衰竭治疗中的ACEI/ARB类，起始剂量25 mg/次，2次/d，每2～4周剂量加倍，最大剂量为200 mg/d，2次/d，其余治疗药物同对照组，口服沙库巴曲缬沙坦前需停用ACEI/ARB类药物36 h，以进行药物洗脱。两组患者均连续治疗随访6个月。

1.3观察指标 ①临床疗效：显效：临床症状控制好，心功能分级提高Ⅱ级以上；有效：临床症状得到基本控制，心功能分级提高Ⅰ级；无效：未能达到上述的疗效甚至病情出现加重情况。总有效率=(显效+有效)例数/患者例数×100%。②超声心动图 ：两组患者在治疗前、治疗6个月后均应用锦州市中心医院超声科提供的西门子彩色多普勒超声(ACUSONX150)测定患者的LVEF。采用改良双平面Simpson方法从心尖四腔和二腔切面观察测定左心室收缩及舒张末期心内膜曲线，自动计算LVEF值。③实验室指标：采集两组患者治疗前后的晨起空腹静脉血3 ml，将收集的血液放入肝素抗凝血管中，按照3 000 r/min的速度离心10分钟后，提取血浆上机，应用梅里埃VIDAS全自动免疫分析仪以酶联荧光检测技术检测结果，记录治疗前后的NT-proBNP水平。采集两组治疗前后的肝功能(ALT、AST)、肾功能(SCr、BUN)，均由锦州市中心医院检验科进行检测，记录治疗前后的肝肾功能值。④ 6分钟行走试验(6MWT)：在长为30 m的走廊上进行测量，采用 Bittner 方案，记录入选患者用药前后6分钟能完成的最大步行距离，确定行走距离。⑤观察记录不良反应发生情况：记录两组用药期间是否出现干咳、低血压、高血钾、血管性水肿等不良反应。然后记录两组不良反应的发生人数，评估对比两组不良反应的发生情况。⑥预后：通过电话、微信、门诊复查等方式进行随访，询问并记录两组患者在治疗及随访6个月期间主要不良心血管事件的发生情况，包括：心血管死亡、恶性心律失常、心力衰竭再入院情况。然后记录两组不良心血管事件的发生人数，评估对比两组的不良心血管事件的发生情况。

2 结 果

治疗随访期间共有5例患者失访，对照组2例，观察组3例；3例患者心血管死亡，对照组2例，观察组1例，统计结果未受影响。

2.1一般资料比较 治疗前两组性别、年龄、吸烟、病程、体重指数、有无高血压、冠心病、糖尿病、心房颤动病史及入院时血压、心率、超声心动图、心功能NYHA分级、用药情况等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 治疗前两组临床基线资料比较

2.2各项指标比较 两组治疗前LVEF、NT-pro BNP 水平、6MWT、ALT、AST、SCr、BUN指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗6个月后NT-pro BNP水平、6MWT较治疗前改善，观察组比对照组改善更为明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各项指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3临床疗效比较 两组接受药物等相应治疗后均有效果，观察组治疗总有效率为93.33%，高于对照组76.08%(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较[例(%)]

注：χ2=5.197，P=0.023

2.4主要不良心血管事件比较 治疗随访期间，对照组出现心血管死亡2例，恶性心律失常1例，心力衰竭加重再入院16例，不良心血管事件发生率为41.31%(19/46)；观察组出现心血管死亡1例，恶性心律失常1例，心力衰竭加重再入院7例，不良心血管事件发生率为20.00%(9/45)；两组不良心血管事件差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.5不良反应情况 治疗随访期间，对照组出现干咳3例，低血压4例，高血钾2例，血管性水肿发生0例，不良反应发生率为19.56%(9/46)；观察组出现干咳1例，低血压发生5例，高血钾发生1例，血管性水肿发生0例，不良反应发生率为15.56%(7/45)；两组不良反应发生率比较(χ2=0.252，P=0.615)。

3 讨 论

HFpEF是一种心输出量降低和心室充盈压升高的病理生理过程复杂的临床综合征。研究发现，HFpEF常见于老年女性，大多数HFpEF患者有高血压病史，常伴有亚临床左心室功能障碍，其病因包括冠心病、糖尿病、超重和房颤等，而既往有心肌梗死史者比较少见[7]。Oghlakian等[8]认为HFpEF的发病机制比较复杂，神经激素内分泌系统的异常激活参与心力衰竭的发生、发展。心力衰竭发生时会引起肾素血管紧张素醛固酮(RAAS)系统和交感神经(SNS)的过活化，而HFpEF比HFrEF则更能明显激活RAAS系统。同时利钠肽系统也被激活，会使BNP和NT-pro BNP升高。但是，利钠肽系统对RAAS有拮抗作用，对心力衰竭的发病机制有良好的作用。此外，利钠肽会被一种叫做脑啡肽酶的酶分解，脑啡肽酶也负责其他物质的分解，包括缓激肽和血管紧张素Ⅱ受体。传统抗心力衰竭药物ACEI/ARB、β受体阻滞剂、螺内酯等对HFpEF有临床效果[4]，但临床工作中发现即使应用了最佳的传统药物治疗，HFpEF患者仍有较高的重复住院率，因此有必要寻找HFpEF更有效的临床治疗方法。

沙库巴曲缬沙坦钠片是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNI)[9]，主要由脑啡肽酶抑制剂(NEPI)前体药AHU-377和血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂缬沙坦以1∶1的比例复合而成。沙库巴曲是中性内啡肽酶抑制剂，口服沙库巴曲缬沙坦后无活性的AHU-37经过肝脏代谢会成为有活性的NEPI成分LBQ657[10]，该成分可以抑制脑啡肽酶的活性，抑制利钠肽的降解，上调利钠肽水平，从而发挥利钠利尿、扩张血管、降低肾素和醛固酮水平、抑制心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖等作用。沙库巴曲缬沙坦钠还可以通过跨膜受体鸟苷环化酶刺激利钠肽信号，发挥抗增生性和抗纤维化作用，通过刺激PKG的活性改善舒张功能[11]。同时缬沙坦通过抑制RASS系统改善血流动力学、降低醛固酮水平、抑制心室重构。两者联合可以在作用机制上达到相互协调的作用，从而改善心力衰竭症状，降低不良心血管事件的发生率和病死率[12]。PARADIGM-HF试验结果证实沙库巴曲缬沙坦比依那普利更能提高HFrEF患者的生活质量，使主要复合终点风险降低了20%[13]。因此，其复杂的作用机制和以往的实验和临床数据似乎表明，它有望成为HFpEF的治疗方法。但由于该药物刚上市、价格较贵且患者依从性差，在国人应用比较少。并且沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中应用的临床疗效目前国内外报道较少。所以，本研究通过观察沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者的临床疗效和短期预后的影响，以期为HFpEF患者的治疗提供新的临床证据。

NT-proBNP是一个诊断心力衰竭比较可靠的血清学指标，可以快速获取检验结果，而BNP作为脑啡肽酶的底物，使用脑啡肽酶抑制剂后可以增加BNP的水平，但不能增加NT-proBNP水平。吴丽华等[14]研究显示NT-proBNP 水平可以有效评估HFpEF 患者的病情，从而判断患者的治疗效果及预后情况，是心力衰竭的有效预测指标。HFpEF Ⅱ期临床试验研究显示沙库巴曲缬沙坦不仅可以降低HFpEF患者的NT-proBNP水平，而且可以缩小左心房(LA)容积并改善NYHA分级[15]。本研究中HFpEF患者应用沙库巴曲缬沙坦治疗6个月后NT-proBNP水平明显低于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者的心功能改善效果优于ACEI/ARB类药物。

6MWT是一种简单、安全、方便的运动试验，替代了以往的心肺运动试验[16]，可以较好地反映受试者的运动耐力、心力衰竭严重程度，比较心力衰竭患者治疗前后症状的改善情况。孙涛等[17]认为沙库巴曲缬沙坦能显著改善HFrEF患者的左心功能及运动耐力。但沙库巴曲缬沙坦钠对HFpEF患者心功能和运动耐力的影响目前尚无定论。本研究结果中，观察组患者治疗6个月后6MWT、临床总有效率明显升高，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。说明相对于ACEI/ARB类药物，沙库巴曲缬沙坦钠能更好地改善HFpEF患者的心功能、运动耐力，临床疗效显著。

ACE-NEP抑制剂奥马曲拉是第一代NEPI及RAAS抑制剂的复合物，它在治疗心力衰竭方面具有较好的疗效，但该药物易发生严重的血管性水肿，因此未能获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市[18]。其原因可能是奥马曲拉抑制了多种降解缓激肽的关键酶 (ACE、NEP)，从而减少缓激肽的降解，使患者体内缓激肽水平升高引发干咳、血管性水肿等不良反应。沙库巴曲缬沙坦创新性的将脑啡肽酶抑制剂和缬沙坦联合应用于心力衰竭的治疗。其中缬沙坦不会抑制缓激肽的降解，从而降低了血管性水肿的发生风险，安全性较高。研究证实，沙库巴曲缬沙坦用于HFrEF患者中，不良反应发生率与ACEI/ARB类比较无显著差异，具有安全性[19]。本研究结果也显示沙库巴曲缬沙坦钠用于HFpEF患者的治疗中，不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有较高的安全性。此外，两组患者治疗前后肝肾功能方面未见异常，更加证实了沙库巴曲缬沙坦钠的安全性。

本研究结果中HFpEF患者应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗6个月后超声指标LVEF升高不明显(P>0.05)，这一研究结果与ACEI/ARB类药物效果类似[20]。然而，观察组不良心血管事件发生率却明显降低，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。此结果与PARAGON-HF研究相左，分析原因可能与本研究纳入患者、终点事件不同且随访时间较短有关。说明沙库巴曲缬沙坦钠虽不能提高HFpEF患者的LVEF，但可改善NT-proBNP 水平、6MWT距离等心力衰竭指标、降低不良心血管事件的发生，从而提高生活质量，改善患者的短期预后，可作为HFpEF患者治疗的用药。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠可以明显改善HFrEF患者的心功能、提高活动耐力、减少不良心血管事件，提高临床疗效，且具有安全性。同时本研究是单中心研究，样本量小，观察时间短，数据偏倚可能较大，未能对患者的长期预后情况进行评估，可能对研究结果造成一定影响；这有待今后进一步增加样本量完善统计学分析，特别是对预后终点的多因素分析，为临床应用沙库巴曲缬沙坦钠治疗HFpEF患者提供更多的证据。