隐蔽而凶险， 布鲁氏菌病缘何又“抬头”

车翀

【受访专家】  吴超

【受访专家】  吴  超南京鼓楼医院副院长、感染病科主任医师，南京大学医学院、南京医科大学、南京中医药大学教授、博士研究生导师。江苏省医学会感染病学分会候任主委。从事感染病专业临床教学科研工作30余年，发表署名论文100余篇，其中SCI收录50余篇;获得专利及软件著作权各1项，参编3部专著。擅长各类感染性疾病及肝脏疾病，包括各型病毒性肝炎及肝硬化、脂肪肝和其他原因造成的肝损伤的诊断与治疗，以及不明原因发热的诊断与治疗。

门诊时间：周一上午（专家门诊）、周三上午（著名专家门诊）

曾几何时，随处可见的野生动物是人类头上的一柄利剑，时刻威胁着人类的生存，人们不得不挥舞着骨器、石器与它们殊死搏斗。而当人类走向世界，金属武器、火药的运用，以及土地的开垦与挖掘，让无数野生动物被迫遁入更加人迹罕至的密林深处，而不幸的那一批则被密集地圈禁、饲养，等着被送上餐桌。2020年暴发的新冠疫情，几乎可以确定是由蝙蝠经由野生哺乳动物传入人类社会，动物源性传染病再一次让人类社会付出了惨重的代价。

火速出台的禁食、禁养、禁售野生动物的法律法规，除了让人进一步深思人与动物、人与自然的和谐相处之道，更是在动物源性疾病面前为人类筑起一道保护墙。毕竟，会对人类造成切实危害的动物源性疾病何止百种，人畜共患病的威胁一直未曾消弭。

2019年12月2日，兰州大学第一医院西站院区上报4例疑似布鲁氏菌病病例，均为中国农业科学院兰州兽医研究所（以下简称“兰州兽研所”）人员。2019年12月9日，兰州市疾病预防控制中心曾发布消息，称“兰州兽研所”317名师生接受了布鲁氏菌血清检测，其中96人被确认为布鲁氏菌隐性感染。这引起了卫生主管部门与社会各界的高度关注，也让大家重新注意起布鲁氏菌这个看似离我们很遥远的威胁。

后经调查发现，事件原因是2019年7月24日—8月20日，位于“兰州兽研所”上风向的中牧兰州生物药厂在兽用布鲁氏菌疫苗生产过程中，使用过期消毒剂，致使生产发酵罐废气排放灭菌不彻底，携带含菌发酵液的废气形成含菌气溶胶吹到了位于下风向的“兰州兽研所”，人体吸入或通过黏膜接触废气中的布鲁氏菌，从而产生了抗体阳性。

布鲁氏菌病是由布鲁氏菌引起的一种危害十分严重的人畜共患传染病。布鲁氏菌具有高度传染性，美国疾病控制与预防中心也因此认为它可以制成生化武器，并将其定义为“B类生物恐怖主义药剂”。布鲁氏菌的主要传播途径是由动物传播给人，目前还没有人与人之间传播的证据和报道。在我国，根据《中华人民共和国传染病防治法》，布鲁氏菌病被归为乙类传染病，与我们更为熟悉的“非典”、猪流感，以及炭疽、艾滋病、狂犬病、乙肝等同属一类传染病。小小的布鲁氏菌为何有如此大的危害？我们又该如何防范布鲁氏菌带给我们的威胁？南京鼓楼医院副院长、感染病科主任医师吴超教授为我们带来了科学的解释。

来自地中海的“恶魔”布鲁氏菌病的前世今生

与许多热带疾病一样，布鲁氏菌的发现也与殖民、远征有着密切的联系。1814年，拿破仑战败被迫退位，被流放厄尔巴岛，也正是这一年，伯内特（Burnet）医生描述了一种奇怪的发热病，并将它与疟疾做了鉴别，这便是最早的布鲁氏菌病。到了19世纪80年代，随着欧洲局势的动荡，英帝国的远征军进驻欧洲南部地中海沿岸国家及某些岛国，在马耳他岛上，驻扎的英国军队突然出现了大批发热的病例，患病的士兵出现高烧、大汗、肝脾肿大等症状，当时的随队军医完全没有见过这种疾病，只得按当地地名命名为“地中海弛张热”“马耳他热”等。1887年，英国随军医生大卫·布鲁氏（David Bruce）剖检死于这种不明疾病的士兵的脾脏时，在显微镜下意外地发现一种微小的细菌，并将其命名为“马耳他微球菌”。后人通过实验和观察证明它就是引发那些“热病”的罪魁祸首，而布鲁氏菌的名称也由此得来。

20世纪初，英国一个专门委员会在马耳他岛讨论布鲁氏菌病的流行和预防时，发现当地山羊血清与布鲁氏菌发生凝集，不久从山羊奶中也检出了布鲁氏菌。因此，英帝国当局宣布在马耳他驻军中禁止饮用山羊奶，发病人数明显下降。这是历史上最早的控制布鲁氏菌病流行的措施。

20世纪四五十年代，战火纷飞，为了胜利无所不用其极的各国军方开始将目光放在布鲁氏菌上。由于容易制造、不会引起无法控制的疫情，且一旦被成功投放会同时感染人与牲畜，布鲁氏菌可对敌国的人员与畜牧业生产带来不小的杀伤力，于是布鲁氏菌成了美军发展生物武器时率先尝试的细菌之一。美国试验性的细菌战项目主要研究三种布鲁氏菌：猪布鲁氏菌、牛布鲁氏菌、山羊布鲁氏菌。这也正是对人类危害最大的四种布鲁氏菌中的其中三种。

第二次世界大战临近结束时，猪布鲁氏菌被率先开发为成熟的生物武器，但未及使用战争便已结束。后来美军发现这种细菌制成的生物武器稳定性差、保质期短，实战中有诸多限制，只能作为一种临时作战兵器储备着。再后来，1969年，尼克松发表演讲正式宣布美国将告别攻击性生物武器，1971—1972年，美国兵工厂的布鲁氏菌和其他残存的生物武器被全部销毁。

尽管作为生物武器的布鲁氏菌已经被销毁，人类头上的达摩克利斯之剑又稳固了一分，但布鲁氏菌感染的阴云远未从人类的天空散去。全球范围内，自然环境下发生的布鲁氏菌感染一点也不少，每年，全世界160多个国家和地区向世界卫生组织（WHO）报告病例数約50万。流行较严重的国家和地区有：欧洲、北非的地中海沿岸国家，中东地区，印度，中亚地区，墨西哥以及中美洲和北美洲，可以说畜牧业较为发达的国家和地区都存在布鲁氏菌致病的案例。1990年前后，布鲁氏菌病在爱尔兰农场大规模暴发，疫情较为严重，这也导致之后的20年里，爱尔兰一直难以突破奶制品出口僵局，直到2009年7月1日，爱尔兰政府宣布终于彻底消灭布鲁氏菌病。

在我国，20世纪50年代至70年代是布鲁氏菌病的流行高峰期，限于当时的生产经营状况与卫生条件、技术，布鲁氏菌病很长一段时间内是我国农业防治传染病的重点与难点之一。20世纪80年代末到90年代初，布鲁氏菌病疫情基本得到控制，在90年代中后期疫情开始回升。到了21世纪，疫情回升趋势更加严重。

吴教授回忆道：“在我国，很长一段时间内认为这个病已经被基本消灭，特别南方地区，在20多年前基本上已经见不到了，但反而近十年来病例又多了起来，这可能与我国的畜牧養殖业高速发展有关系。”吴教授告诉我们，在北方地区尤其是牧区，布鲁氏菌病的发生案例多一些，较为集中，南方地区的病例均为散发病例，发病人员也主要是与牲畜接触较多的养殖场、屠宰场工人或是菜场的鲜肉商贩，也有一些因食用污染的肉类造成的感染案例。“2011年东北农业大学28名师生感染布鲁氏菌，原因是他们使用了未经检疫的山羊做实验，在接触中发生了感染。”

传播性强，危害性大布鲁氏菌缘何如此危险

布鲁氏菌的凶险之处，在于它的传播性强，感染后的危害性比较大。首先，布鲁氏菌病的传播性较强，如果人与感染或携带有布鲁氏菌的牲畜接触，牲畜的体液接触到人类的黏膜便有可能引起布鲁氏菌病。同时，布鲁氏菌在空气中随着气溶胶飞散，尽管不会造成大范围的感染，但这意味着在一定区域内布鲁氏菌可以通过空气传播危害很多人，造成局部集中暴发。

“布鲁氏菌接触我们的眼结膜、呼吸道黏膜、口腔黏膜都可以造成感染，消化道黏膜甚至也能成为感染的途径，如果食用仍有活菌的肉类，布鲁氏菌也可能通过我们的胃肠道黏膜进入体内造成感染。如果手上或其他部位有破溃伤口，布鲁氏菌也可以直接进入人体造成感染。”与此同时，绝大多数人对布鲁氏菌没有免疫力，即使患过布鲁氏菌病也无法形成长时间的免疫，所以易感人群数量庞大，一旦传播对社会危害较大。“目前也没有较为成熟的人用布鲁氏菌疫苗，即使有也很难大规模推广，所以目前防治的内容，主要还是牲畜接种疫苗和发生疫情后的及时管控。”

除了很强的传播能力外，布鲁氏菌病对人的危害性也不小。吴教授告诉我们，布鲁氏菌感染人体后持续时间比较长，病程也比较长，感染后的病情也较为复杂。“布鲁氏菌感染可影响骨骼、淋巴结、肌肉组织、脊髓、生殖系统，造成败血症，病情十分多样，疾病过程较为复杂，这也使得它的诊断相对困难，”吴教授说道，“这主要也和布鲁氏菌的胞内寄生特性有关。”

“布鲁氏菌是一种胞内寄生菌，这也是它起病缓慢、潜伏期相对较长的原因。”免疫系统是人体对抗外敌的最重要的防线，其中免疫大军的重要组成部分是巨噬细胞，它会在体内游弋，将进入体内的致病菌吞噬、消化。而布鲁氏菌相比于细胞外的环境，反而更适应细胞内的环境，并且由于身处正常细胞内，可免受人体体液中的特异性抗体和其他抗菌物质的攻击。这使得巨噬细胞吞噬了布鲁氏菌后，不仅无法将其消灭，反而让它找到了“安全屋”，这时候，汇聚了巨噬细胞的淋巴结就成了局部原发性病灶，一些强壮的布鲁氏菌就会在吞噬细胞内“就地取材”，不断代谢与繁殖，从内部逐渐瓦解吞噬细胞。这样，一批批的布鲁氏菌就从死亡的巨噬细胞中出来，重新进入淋巴循环和血液循环，也就形成了“全身无中毒症状，但血液中可检测出细菌存在”的菌血症。

当新的、更多的布鲁氏菌进入血液后，更多的吞噬细胞会与布鲁氏菌“作战”，战场随血流扩展到全身。随后，这些被吞噬的布鲁氏菌集中在肝、脾、骨髓等位置开始繁殖，成了多发性病灶。当敌“菌”规模越来越大，吞噬细胞应接不暇时，布鲁氏菌则在细胞外的血液中代谢和繁殖，继续与免疫系统战斗，从而造成毒血症状，这也就引起了布鲁氏菌病最典型的特征之一——长时间引起间歇性发热。“这种发热就是弛张热、波浪热，可能发热至39℃甚至40℃，但是会逐渐平静下去，而过一段时间又会再次发热，然后停歇，体温统计下来做成曲线图就如同波浪一样，所以就叫波浪热了。”

“像这样引起慢性感染的细菌还是不多见的，近些年比较多见的还是轻症的感染，或是隐性感染与慢性感染，几乎没见到急性感染的病例。”吴教授说道。所谓隐性感染，是指因为机体状况良好，免疫功能比较强大，虽然发生了感染，但是人的免疫能力可以压制，消灭布鲁氏菌，这就会造成无症状或是症状轻微的感染，比如短时间的低热。通常来说，隐性感染时人体会产生抗体来保护机体，这使得以后不会那么容易再次发生同样的感染，但目前发现布鲁氏菌隐性感染后人体不能形成有效的保护性抗体，所以感染可能再次发生。“一旦暴发，大家都是普遍易感的，这也是较为可怕的一点。”

布鲁氏菌随着血液会侵犯全身各个脏器和组织，“我们见得比较多的是脊柱与腰大肌部位形成脓肿，这些地方可能比较适宜布鲁氏菌的生长繁殖，总体来说表现比较多样，症状相对复杂，临床漏诊率比较高。”吴教授说道，布鲁氏菌病最大的问题还是早期难以发现，或是诊断上存在困难，但随着很多血清学检测技术的发现，布鲁氏菌的诊断已经不是一件困难的事了。细菌培养结果仍然是诊断的金标准，但布鲁氏菌体外培养生长较慢，“怀疑布鲁氏菌病时细菌培养的周期会有针对性地延长，当然遇到实在难以诊断的病例，还有‘二代基因组测序可以使用，最后都能诊断出来。”吴教授告诉我们，详细地询问病史尤其是疫区接触史、牲畜接触史十分重要，患者如有相关病史也要尽量主动提供信息。

患者如不及时治疗，易由急性转为慢性，形成隐性病灶，反复发作，迁延数年甚至几十年，严重影响健康和劳动能力，病灶纤维化后形成瘢痕，甚至会引起内脏器官的器质性改变或骨关节的变形强直，终身不愈。因为脏器损伤和机体消耗，患者会长期处于慢性疲劳状态，甚至丧失劳动能力。布鲁氏菌病本身不易引起患者死亡，但是个别急性病例，由于极度的菌血症、毒血症、脑膜炎、血小板减少、心内膜炎或其他更严重的并发症也可致命。“好在布鲁氏菌对抗生素十分敏感，也未观察到耐药的情况，早期发现经过规范的抗生素联合治疗，基本都可以痊愈。”吴教授说道。

提高意识，严格防范布鲁氏菌管控须从源头努力

其实，布鲁氏菌感染普通市民的可能性并不大，大家不必过于恐慌。“相对来说，布鲁氏菌是比较脆弱的，和炭疽相比那是‘小巫见大巫，布鲁氏菌尤其不耐阳光与高温。”在温和条件下，布魯氏菌可在皮毛、水和干燥的土壤中存活数周至数月。100℃的干热条件下，7～9分钟即可将其彻底杀灭，而80℃湿热条件下的杀菌时间，也只需6分钟左右，饮用经巴氏消毒法消毒的奶制品无须担心布鲁氏菌病。在阳光直射下，布鲁氏菌最长也活不过4小时，所以无法扩散至大范围。

但如果前往疫区，或是与牲畜近距离接触，或是从事畜牧、牲畜相关工作的人员，那就要注意防范可能存在的感染风险了。“从之前讲到的传播方式看，建议相关人员要戴好有防范作用的口罩、护目镜，戴好手套再接触牲畜或生肉，”吴教授说道，“除此以外，大家在吃肉的时候一定要做熟，达到相应的温度，保持足够的时间，吃牛排、火锅、羊肉时都要注意，尤其是一定要买经过检疫、正规厂家出产的肉制品。”奶制品也是布鲁氏菌感染风险的来源之一，经过巴氏消毒的灭菌奶、正规工艺生产的奶粉与奶酪都可以放心食用，无须担忧，但为了追求所谓的“原生态”而饮用未经灭菌的奶制品，甚至生奶，则是将自己直接暴露于布鲁氏菌的“镰刀”之下。

其实，布鲁氏菌病疫情的回升与“抬头”，根源还是与畜牧业的发展与管理有关，布鲁氏菌病的防治需要多方共同努力。“国外做得比较好的地方，是每一头牲畜都要接种相关的疫苗，从根源上来解决。”

我国畜牧业在体量与规模快速发展的情况下，也造成了监管上的难点。大量散养牛羊、小规模的养殖场并不能做到严格的疫苗接种。而牛羊一旦患病后，目前最主流，也是最安全的办法便是扑杀、焚烧、填埋，但是否能严格执行，病死牲畜会不会再次流向市场，是否存在监管的漏洞与盲区，仍然是未知数。即使不流向餐桌，用病死牲畜加工皮革制品，也可能造成皮革厂工作人员的感染，这些都是十分危险的。

保护人们远离布鲁氏菌病等人畜共患病的第一道防线，一定是规范、科学、卫生的畜牧业生产。菜场中的肉贩、挤奶工人、皮革厂制皮工人、吃着牛羊肉的百姓，这些易感者都无法也没有能力去判断所接触、食用的牲畜或肉食是不是健康卫生的，只得无条件相信相关部门与生产经营者的规范管理与监管，而一旦出现疫情，这些易感者往往会直接承受病痛。“在布鲁氏菌的防治中，临床医生能做的其实只有最后的诊断与治疗，防病的重点还是在畜牧业生产，以及对相关从业人员的宣传、宣教中。”

（编辑    王    岽、杨小龙）