罗氏内异方联合GnRH-a对Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症不孕患者术后复发率和妊娠率影响的回顾性研究

黄亚南， 王勇， 裴芳利， 郑聪聪， 曾玉燕， 曾诚

（1.广州医科大学附属中医医院，广东广州 510130；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；3.广东省中医院，广东广州 510120）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs），简称内异症，是一种女性常见的妇科疾病，指子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位而引起的疾病。该病好发于育龄期妇女，主要临床表现为盆腔包块、渐进性的痛经、月经不调、性交不适和不孕等。其发病率在一般人群中占1%～7%，在不孕妇女中则高达33%，而在内异症患者中约30%～50%合并不孕[1]。近年来，腹腔镜的广泛应用，已成为内异症的首选诊断治疗方案。与传统手术相比，腹腔镜手术创面小，术后恢复快，术后平均自然受孕的时间优于一般的经腹手术[2]。因为常见于育龄期妇女，在保证生育功能存在的前提下，保守型手术往往导致不典型病灶残留[3]。据报道，内异症保守型手术后复发率高达20%～50%[4]，因此，药物治疗仍发挥着重要的作用。在临床应用中，中医药可发挥独特的优势。已故的广州中医药大学第一附属医院著名中医妇科专家罗元恺教授根据多年经验研创的罗氏内异方，具有活血化瘀、散结软坚作用，在临床上用治内异症患者，往往能获得良好的疗效[5-7]。本研究进一步收集2015 年6 月至2017 年3 月在广州中医药大学第一附属医院妇儿中心住院且行相关手术治疗，术中美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期为Ⅲ、Ⅳ期，术后病理确定为内异症的患者，通过回顾性分析并电话随访，从术后临床症状积分改变及妊娠情况，评价药物对患者术后复发和妊娠情况的影响，从而更好地指导临床用药。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组收集2015年6月至2017年3 月在广州中医药大学第一附属医院妇儿中心住院，且根据具体病情行相关手术治疗，术中ASRM分期为Ⅲ、Ⅳ期，术后经病理检查确诊为内异症患者，共144 例。电话随访患者术后的治疗情况，根据其术后用药情况分为4 组，分别为中药组33例、西药组29 例、中西药组43 例和对照组39 例，其中有生育要求的不孕患者分别有31 例、26 例、40例和30例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断及分期标准 诊断标准：参照《妇产科学》[1]中有关内异症和不孕症的诊断标准。分期标准：参照ASRM 分期，其中Ⅰ期为1～5 分，Ⅱ期为6～15分，Ⅲ期为16～40分，Ⅳ期为＞40分。

1.2.2 纳入标准 ①22岁≤年龄≤45岁，在腹腔镜术后，患者经术后病理检查被确诊为患有中重度内异症，伴或不伴有不孕病史。②有生育要求的患者术中行双侧输卵管通液术，显示双侧输卵管通畅，或存在输卵管不通，术中已行输卵管通液术，术后双侧输卵管通畅；无生育要求的患者对此项不做要求。③术后积极试孕，期待自然妊娠。

1. 2. 3 排除标准 ①年龄在22 岁以下或45 岁以上的患者；②男方精液异常的患者；③子宫异常，包括子宫腺肌病、直径＞4 cm 的子宫肌瘤、子宫畸形等患者；④术后6个月内接受过辅助生育技术治疗的患者；⑤过敏体质或对本随访期间所用药物过敏的患者；⑥患有严重原发性疾病及全身性疾病的患者；⑦患有其他高糖类抗原125（CA125）值疾病的患者。

1.3 干预措施所有患者均给予术后常规处理，在此基础上，中药组给予罗氏内异方治疗。用法：罗氏内异方（广州中医药大学第一附属医院院内制剂，由益母草、牡蛎、土鳖虫、桃仁、延胡索、乌药、川芎、山楂、丹参、蒲黄、五灵脂等14 味中药组成），每次30 mL，每天3 次，疗程为3 个月。西药组给予促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗。用法：在术后恢复月经的第1 ～3 天，给予GnRH-a（注射用醋酸亮丙瑞林微球，上海丽珠制药有限公司提供，批准文号：国药准字H20093852；规格：3.75 mg×100支）皮下注射，每次3.75 mg，每月1次，疗程为3个月。中西药组给予罗氏内异方联合GnRH-a治疗，罗氏内异方用法同中药组，GnRH-a 用法同西药组，疗程为3个月。对照组仅给予术后常规处理，未使用罗氏内异方和GnRH-a治疗，疗程为3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 临床症状积分及疗效评价 参照2002版的《中药新药临床研究指导原则》[8]制定临床观察量表，观察各组患者术前和术后3 个月（通过电话随访方式）的月经情况，记录每个月的临床症状积分，取其平均值记为术后临床症状积分（若患者术后3 个月内妊娠，则记录其最近1 次月经情况）。根据术前和术后3个月临床症状积分的变化情况计算疗效指数，评价各组患者的临床疗效。疗效指数＝（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：治疗后，各临床症状消失，疗效指数≥95%；显效：治疗后，临床症状明显好转，70%≤疗效指数＜95%；有效：治疗后，临床症状减轻，30%≤疗效指数＜70%；无效：治疗后，临床症状未见改善甚至加重，疗效指数＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.4.2 术后内异症复发情况 观察各组患者术后6个月的内异症复发情况。内异症复发的判断标准参考《子宫内膜异位症的诊治指南（2015年版）》[9]。①术后症状缓解3个月后病变复发并加重；②术后盆腔阳性体征消失后，再次出现或加重至术前水平；③术后超声检查发现新的卵巢异位囊肿；④血清CA-125 下降后又复升高，且除外其他疾病。符合上述①、③、④项的标准之一且伴或不伴有②项标准者即可诊断为复发。

1.4.3 有生育要求的不孕患者术后妊娠情况 观察各组有生育要求不孕患者术后2年内的妊娠情况。

1.4.4 安全性评价 观察各组患者治疗后的不良反应发生情况。

1. 5 统计方法采用SPSS 23.0 统计软件进行数据的统计分析处理。计量资料符合正态分布的用均数±标准差(±s) 表示，组间比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的用中位数和四分位数[M（QL，Qu）]表示，组间比较采用两独立样本秩和检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者的基线资料比较

2.1.1 各组患者的年龄、卵巢型内异症比例和术前临床症状积分比较 表1～3 结果显示：各组患者的年龄、卵巢型内异症比例和术前临床症状积分比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

2.1.2 各组有生育要求患者不孕情况和不孕年限比较 表4结果显示：各组有生育要求患者的不孕情况和不孕年限比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2. 2 各组患者的临床疗效比较表5 结果显示：治疗3个月后，中药组、西药组、中西药组和对照组的总有效率分别为60.61%、55.17%、53.49%和48.72%，组间比较（卡方检验），差异均无统计学意义（χ2=1.037，P＞0.05）。

2.3 各组患者术后6 个月的复发率比较表6 结果显示：各组术后复发率比较（卡方检验），差异有统计学意义（χ2=4.284，P＜0.05）。组间两两比较（采用Bonferroni方法调整α水平，α’=0.003 8），中西药组的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2= 19.892，P＜0.003 8）；而中药组和西药组的复发率均有低于对照组趋势，但组间两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.003 8）。

表1 各组患者的年龄比较Table 1 Comparison of age in the 4 groups (±s)

表1 各组患者的年龄比较Table 1 Comparison of age in the 4 groups (±s)

组别中药组西药组中西药组对照组N/例33 29 43 39年龄（n/岁）28.9±4.25 30.9±4.51 30.2±5.45 30.9±6.20

表2 各组患者的卵巢型内异症比例比较Table 2 Comparison of the percentage of ovarian endometriosis in the 4 groups [n/例（p/%）]

表3 各组患者的术前临床症状积分比较Table 3 Comparison of the scores of preoperative symptoms in the 4 groups [M（QL，Qu）]

表4 各组有生育要求患者的不孕情况和不孕年限比较Table 4 Comparison of the case amount of inferlity patients with ferlity requirement and their inferlity years in the 4 groups (±s)

表4 各组有生育要求患者的不孕情况和不孕年限比较Table 4 Comparison of the case amount of inferlity patients with ferlity requirement and their inferlity years in the 4 groups (±s)

组别中药组西药组中西药组对照组N/例31 26 40 30原发性/继发性不孕（n/例）21/10 11/15 19/21 17/13不孕年限（n/年）3.03±1.54 2.88±1.03 3.00±1.50 2.90±1.45

表5 各组患者的临床疗效比较Table 5 Comparison of the clinical efficacy in the 4 groups [n/例（p/%）]

表6 各组患者术后6个月的复发率比较Table 6 Comparison of the postoperative recurrence rate of endometriosis within 6 postoperative months in the 4 groups

2.4 各组有生育要求的不孕患者术后2 年内妊娠率比较表7结果显示：各组患者术后第1年妊娠率和术后第2年妊娠率比较，差异均无统计学意义（分别为χ2= 20.00，P＞0.05；χ2= 15.68，P＞0.05）；各组2 年内总妊娠率比较，差异有统计学意义（χ2= 5.135，P＜0.05）。组间两两比较（采用Bonferroni 方法调整α水平，α’=0.003 8），中西药组的总妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义χ2=4.755，P＜0.003 8）；而中药组和西药组的总妊娠率有高于对照组的趋势，但组间两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.003 8）。

表7 各组有生育要求的不孕患者术后2年内妊娠率比较Table 7 Comparison of the pregnancy rate of patients with fertility requirement within 2 postoperative years in the 4 groups [n/例（p/%）]

2.5 各组患者的不良反应发生情况比较在术后的治疗过程中，中药组出现恶心呕吐1例，不良反应发生率为3.03%；西药组出现潮热、盗汗2 例，不良反应发生率为6.90%；中西药组出现潮热、阴道流血2 例，不良反应发生率为4.65%；对照组出现胃脘不适1 例，不良反应发生率为2.56%；经卡方检验，各组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.924，P＞0.05）。见表8。

表8 各组患者的不良反应发生情况比较Table 8 Comparison of adverse reaction incidence in the 4 groups

3 讨论

3.1 罗氏内异方的组方机理目前，中医学界公认的内异症的主要病机是血瘀阻滞冲任、胞宫。冲任失调及胞宫的藏泻功能失常，血液运行不畅，甚则停滞不行，壅阻于冲任，或经血外溢，离经之血壅阻胞脉，瘀积于冲任而致病，形成血瘀的病理状态，从而引起一系列病变。《景岳全书·妇人规》云：“瘀血留滞作，惟妇人有之。……总由血动之时，余血未尽，而一有所逆，则留滞日积而以成矣”。根据内异症患者的临床症状及发病过程，其核心病机属血瘀证。瘀血久积不散，长期留滞就会形成癥瘕包块，因此，以活血化瘀为主，同时佐以行气软坚散结，是本病治疗应共同遵循的原则。

罗氏内异方中以益母草、桃仁、川芎、山楂、丹参、土鳖虫活血化瘀为君药。益母草活血化瘀以通经，《本草汇言》云其“行血养血，行血而不伤新血，养血而不滞瘀血，实为血家之圣药也”。土鳖虫等虫类药能搜剔血脉，同时土鳖虫味咸，咸能软坚，归肝经，入血分。蒲黄、五灵脂、延胡索、乌药行气活血为臣药。唐容川在《血证论》中云：“血之与气，相辅而相行，血壅滞而成瘀，则气亦必运行不畅，气滞血瘀，往往相互搏结，故化瘀方中，多须行气，……瘀既属有形之邪，容易结成肿块癥瘕，故化瘀方中，常须兼用软坚散结之品”，故佐以浙贝母、海藻、牡蛎等取其消癥之功。方中乌梅为使药，酸涩收敛，以防诸药过于走散而伤正，且有止血之效。全方选药精当，配伍严谨，与病机丝丝相扣，标本兼治，因此，罗氏内异方在临床上用于治疗内异症可获得良好的疗效。

3. 2 罗氏内异方联合GnRH-a 治疗内异症的优势目前，内异症的发病机制尚未明确，治疗上以腹腔镜手术为首选，以明确诊断、缓解痛经及改善生育，但术后复发率偏高及如何提高患者术后生育力依然是目前医学界上的一个难点。临床上，GnRH-a是内异症患者术后较常用的药物，可有效地降低术后复发率，但其价格较高，且会诱发部分围绝经期症状，长期服用会令患者骨质丢失。罗氏内异方可有效防止内异症的复发，有利于改善患者的临床症状，提高患者的妊娠率，并能有效减轻GnRH-a 的副作用[10]。本研究结果提示，罗氏内异方联合GnRH-a在降低患者术后复发率和提高患者术后妊娠率上可能比单独使用罗氏内异方或GnRH-a更有效。

3.3 结论内异症患者术后的复发率较高，且可能导致不孕而给育龄期女性带来诸多困扰[11]。通过本研究可进一步探讨对减少内异症患者术后复发率及改善患者生育能力的有效治疗方案。实践表明[12]，罗氏内异方治疗内异症可取得较好的治疗效果，且长期服用所产生的毒副作用不明显。未来基于更深、更广的医学研究，该方法将会得到更丰富的循证医学支持，罗氏内异方联合GnRH-a可能成为降低内异症患者术后复发率和改善妊娠率的主导治疗方法。