基于双模经颅超声成像的帕金森病计算机辅助诊断研究

1.上海交通大学医学院附属同仁医院 后勤保障部，上海 200336；2.上海市第一妇婴保健院 医院办公室，上海 201204

引言

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是一种第二大常见的中枢神经系统慢性病。世界帕金森病协会统计资料显示，全球PD患者已有500多万，而中国PD患者约占一半，伴随着社会老龄化的加剧，我国每年PD新发病例近10万人[1]，这不仅影响了病人的生活质量，且造成了很大的社会负担。研究表明，若PD患者能在疾病早期就确诊并开始接受治疗，将能够大幅改善身体状况[2]。因此，深入认识理解PD的神经机制并对其进行早期干预治疗可提高PD临床诊断治疗水平，延缓甚至阻止PD的进程，改善患者生存质量。

近些年来，在神经退行性疾病的诊断和监测方面，经颅超声（Transcranial sonography，TCS）越来越受到认可，其可检查脑深部结构，尤其是PD的重要相关脑区如中脑和黑质（Substantia Nigra，SN）等，获取高分辨率图像，定量监测受试者神经元变性状态，能够为PD的早期诊治提供参考依据[3]。并且相较其他影像学手段，TCS具有经济、无创、检查时间短、患者依从性低并且无需注射放射性核素等优点。研究证明，大多数PD患者，即使在PD的早期阶段，使用经颅B型超声（Transcranial B-mode Sonography，TBS）成像检查PD患者中脑区域，发现SN区域有异常的高回声[3]。

目前，临床上PD的诊断主要依赖于医师的主观经验，医生可以根据英国脑库PD临床诊断标准对患者进行检查，但是该诊断指南并不完全适用于各个阶段的PD检测，尤其是早期PD[4]。这就存在着主观因素强、漏检、重复性差、只能给出定性结果，而无定量指标监测病情变化发展的问题。因此，计算机辅助诊断（Computer-Aided Diagnosis，CAD）技术的发展为包括PD在内的神经精神疾病的客观诊断提供了新的思路[5]。据文献调研，国外已有部分基于TBS技术的PD计算机辅助诊断技术研究[6-8]，而基于经颅多普勒超声（Transcranial Doppler Sonography，TDS）关于的PD计算机辅助诊断研究尚未展开。而实际上，TDS具有较高的时间分辨率，能够检测颅内脑底主要动脉的血流动力学及各血流生理学参数，是一种可以实时访问主要大脑动脉的功能性成像。TDS不仅应用于疾病诊断，还可应用于各种心理生理研究，如认知任务等[9]。

据此，本文利用TBS和TDS分别在结构和功能角度的互补信息，构建PD的计算机辅助诊断系统。首先，分析每个被试的TBS和TDS图像序列，从TBS图像中提取出的统计学和纹理特征，从TDS的光谱曲线中计算出血流动力学特征；然后将双模态特征串联输入到宽度学习分类器中，避免当前深度学习系统中层与层之间的耦合。实验结果表明，基于双模经颅超声成像的特征信息优于单模态TBS和TDS的信息，证实将TBS和TDS结合起来诊断PD的可行性和有效性。此外，宽度学习系统对PD具有较高的诊断准确性，具有潜在的应用意义。

1 研究对象

1.1 一般资料

实验样本来自上海市某三甲医院，选取了15名PD患者进行研究，同期选择18名正常老年人作为研究对象，（年龄区间在60～80岁之间，男女均有）。将其归为对照组，其中PD患者的诊断依据为英国帕金森病协会脑库标准。入组被试者均签署知情同意书，研究方案已经过医院医学伦理委员会批准。

所有研究被试的人口统计资料信息如表1所示。根据Huang等[10]方法，分析PD患者与NC人群之间的人口统计信息，可见所有P值均大于0.05，说明PD组与NC组在性别、年龄上没有显著性差异。因此，在实验过程中，这些人口统计资料信息并没有被纳为有效特征输入到分类器中。

表1 被试者的人口统计资料信息

1.2 采集方法

检查仪器选用Philips IE33彩色多普勒超声扫描仪，该仪器配有S5-1的相控阵探头，且探头的频率设置为2～2.5 MHz。检查时，受试者躺于床上，然后由医师对受试者的颞窗进行探查，注意保持超声探头和患者的颅骨维持在垂直的状态，由中脑平面上完成整个检查，并从颞窗获得血液流经左、右中脑动脉（Middle Cerebral Artery，MCA）的实时光谱。对探头的位置、角度和探头深度进行了调整，使其能够将MCA和前脑动脉分叉清晰地显示出来。最终记录到TDS和TBS图像信号。图1和2显示了一位PD和正常对照的TBS和TDS图像。

图1 PD患者和正常对照的TBS图像各一例

图2 PD患者和正常对照的TDS图像各一例

1.3 特征提取

基于前述33名被试，本文分析了TBS图像和TDS图像序列，获取了每个样本的结构和功能信息。对于TBS图像，依据PD患者的TBS图像可显示脑干中SN异常的高回声如图1所示，由经验丰富的放射科医生划分每幅TBS图像的中脑区域为感兴趣区域（Region of Interest，ROI），用于进一步的特征提取。然后，直接从ROI中提取统计学特性和纹理特征，无需将其调整到相同的大小。统计学特征通过计算ROI中所有体素的均值、标准差、系数方差、偏态、峰态、直方图熵、面积比、面积比等等而得到。纹理特征提取自ROI的灰度共生矩阵（Gray-Level Co-occurrence Matrix，GLCM），其中包含GLCM的能量、对比度、均匀性和熵。此外，还提取了Hu不变矩的特征，最终每个图像共得到73维的特征[11-12]。

对于TDS图像，提取其光谱曲线中的血流信息的特征如图2所示。本文共计算了6个参数，即收缩期峰值流速（Peak Systolic Velocity，PSV）、舒张末期峰值流速（End Diastolic Velocity，EDV）、收缩期舒张期流速比（Systolic Diastolic Velocity Ratio，S/D）、平均流速（Mean Velocity，MFV）、搏动指数（Pulsatility Index，PI）和阻力指数（Resistance Index，RI）[12]。其中，PI和RI的计算公式如下所示：

2 基于宽度学习的分类算法

当前，越来越多领域使用深层结构神经网络解决相关问题，该类深度网络如深度信任网络（Deep Belief Networks，DBN）、深度玻尔兹曼机器（Deep Boltzmann Machines，DBM）和卷积神经网络（Convolutional neural Networks，CNN）等在大数据处理上取得了突破性的成功。

尽管上述深层结构神经网络功能强大，但大多数网络在应用过程中会受到训练耗时和数据规模不够等限制。其中最主要的原因是，大部分的深度网络结构过于复杂并且涉及到大量的超参数。同时，这种层与层之间耦合的复杂性使得研究者们难以在理论上分析深层结构。另一方面，研究者只得通过不断增加网络层数或者调整参数个数，才能提高深度网络在应用过程中的精度。

因此为解决这些问题，近年来涌现出一些增强深度网络实时性以及相应方法结合的新思路。其中，宽度学习系统（Broad Learning System，BLS）提供了一种取消网络层与层之间的耦合，加快网络速度的简洁网络，同时，若宽度学习网络需扩展，建模系统可以通过增量学习高效重建。

2.1 基于宽度学习的分类算法的基本原理

BLS的基础是随机向量函数链接神经网络（Random Vector Functional Link Neural Network，RVFLNN），其是由Pao等[13]在1990年代提出的新的学习方法。RVFLNN与CNN不同之处在于，其通过求伪逆计算特征节点和增强节点到目标值的权重，而不是用反向传递改变特征提取器的核，这也是整个BLS的核心。虽然RVFLNN能够减少模型训练时间，显著提高了模型的性能，且具有一定的泛化能力，但是在处理容量较大的数据且需要逐步更新建模系统时，RVFLNN难以胜任[14]。

故此，BLS将“映射特征”作为特征提取方法成为模型的输入（图3）。此外，BLS使用增量学习的方法将新加入的数据以“增强节点”的方式高效地更新模型[15]。BLS的大体思路如下：首先，输入数据经函数映射生成的特征作为网络的“特征节点”。然后，“映射特征”通过增量学习被增强为随机生成权重的“增强节点”。最终，所有“映射特征”和“增强节点”直接与输出端相连，通过Pseudo伪逆计算出整个宽度学习模型对应的参数[16]。

2.2 基于宽度学习的PD分类算法实现

基于BLS的双模态经颅超声成像数据的PD分类算法的总流程如下：

图3 BLS结构网络

（1）首先将N名被试提取所得的TBS和TDS成像特征作为输入X，使用函数øi(XWei+βei)映射产生第i组映射特征Zi。

其中，Wei是具有适当维度的随机权重系数，其值呈高斯分布。同时，记Zi=[Z1,…,Zi]为前i组所有的映射特征，共n组，每组映射特征中含有k个节点。

（2）上述映射特征节点都是线性的，为增加宽度网络中的非线性因素，加入增强节点。记第j组增强节点ξj(ZiWhj+βei)为Hj，则规定第m组的增强节点为：

同时，记前j组所有增强节点为Hj=[H1,…,Hj]。事实上，根据建立的宽度模型的复杂性，可以选择不同的i和j。此外，当i≠p时，øi和øp可以是不同函数。同样，当j≠r，ξj与ξr也可以不同，所以为体现一般性，上述公式(3)和(4)将随机映射函数øi和ξj的下标省略。

（3）将所有的映射特征和增强节点连接到输出端，规定宽度模型如下所示：

其中，输出Y为输入的训练集被试的标签，则相应的输出系数Wm可使用Pseudo伪逆得出，公式如下所示：

至此完成宽度学习分类器的参数训练，获得用于PD分类的宽度网络模型。

3 实验和结果

3.1 实验

为了对双模态TCS数据的PD分类算法进行评价，且验证BLS算法的性能，本文采用了如下对比法分别对TBS和TDS数据进行对比实验：① 使用SVM以73维TBS特征对PD和NC进行分类；② 使用SVM以6维TDS特征对PD和NC进行分类；③ 使用SVM以79维TBS和TDS图像的串联特征（记为TBS-TDS）对PD和NC进行分类；④ 使用LBS以73维TBS特征对PD和NC进行分类；⑤ 使用LBS以6维TDS特征对PD和NC进行分类；⑥ 使用BLS以79维TBS和TDS图像的串联特征对PD和NC进行分类。

对所有实验都执行了“留一交叉验证（LOOCV）”计算分类指标，实验结果见表1。具体评价指标包括分类正确率（Accuracy，Acc）、敏感度（Sensitivity，Sen）、特异性（Specificity，Spe），计算公式如下所示：

其中，TN、FN、TP和FP分别表示真阴性、假阴性、真阳性和假阳性。

另外描述真阳性率（True Positive Rate，TPR）和假阳性率（False Positive Rate，TPR）之间的关系的受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC）和曲线下面积（Area Under ROC Curve，AUC）也将作为评价指标。

3.2 结果

表2显示了不同方法的分类结果。可以看出，其中，使用单模态超声特征对PD和NC分类时，TBS特征的分类结果整体优于使用TDS特征的结果；另一方面，使用BLS分类模型时，基于TBS-TDS数据特征的Acc达到了78.79%，Sen达到了86.67%，在所有对比实验中结果最佳。这表明双模态的经颅超声成像特征的融合可以显著促进诊断性能，并且与SVM分类算法相比，文中所使用的BLS算法更能提升分类的Acc和Spe。

表2 不同方法对PD vs. NC的分类结果（%）

图4显示了不同方法的ROC曲线和相应的AUC值。当使用BLS分类器时，基于TBS-TDS数据特征分类结果的最高AUC值，基于单模态TBS数据特征分类结果获得了的第二佳的AUC值。该结果同样证明了融合的双模态经颅超声成像特征对PD的计算机辅助诊断时极具潜力的，以及BLS算法的有效性。

4 结论

本文基于宽度学习提出了一种融合TBS和TDS成像数据的PD的计算机辅助诊断方法。应用TBS和TDS这两种模态分别在脑结构和功能角度的互补判别信息，构建对PD诊断具有重要作用的特征。最后，利用网络结构简洁的宽度学习系统对双模态影像特征不多的PD和正常对照进行分类。实验初步结果表明将TBS和TDS结合起来诊断PD的可行性和有效性。此外，使用本文的BLS分类器，可以进一步提高PD诊断精度。

图4 不同方法对PD vs NC分类的ROC曲线

本研究不仅揭示科学提取超声影像有用特征的方法，提示PD的超声影像学生物标记物，而且能够对医生诊断PD起到积极的辅助作用，减少医疗检查费用，提高PD诊断准确性，具有较高的学术价值和潜在的应用意义。

本文研究过程中也存在不足：从TDS影像中只提取了6维特征，相较TBS的影像特征少得多，后续工作将致力于提取更多的TDS影像特征。