N-金刚烷基-N′-芳杂基二酰肼类化合物的合成

刘 丹，关月月，张淑曼，王 然

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院，辽宁 沈阳 110142)

人流感病毒分为甲、乙、丙三型，是流行性感冒的病原体.其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行.M2离子通道抑制剂金刚烷胺仅对A型流感有效，对B型、C型流感无效，并且易于产生耐药性、中枢神经系统反应及胃肠道反应等副作用[1-2].近年来，国内外一些科研小组合成了大量金刚烷胺的类似物，并评价了这些化合物抗流感病毒的活性.有些化合物显示了较好的活性[3]，如酰肼骨架的化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗疟疾、杀虫、杀菌等广泛的生物活性[4].

本课题组将金刚烷甲酸甲酯和水合肼反应，生成金刚烷甲酰肼，再与连有不同杂环基的酰氯反应，分子中引入杂环结构，得到结构新颖的化合物，希望获得抗流感病毒更强、毒副作用更小的抗流感病毒药物.合成路线如下：

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF-1型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂；X-4型熔点仪，北京泰克仪器有限公司；Thermo-Finnigan LCQ 质谱仪，美国Thermo Fisher Scientific公司.

金刚烷甲酸，东北制药集团股份有限公司；甲醇、质量分数为80 %的水合肼，AR,莱博化工有限公司；浓硫酸，AR,沈阳新化试剂厂；碳酸氢钠，AR,天津大茂化学试剂厂；草酰氯、呋喃甲酸，AR,国药集团化学试剂有限公司；四氮唑乙酸，AR,昊睿化学科技有限公司；吡啶甲酸，AR,上海化学试剂供应商.

1.2 合成方法

1.2.1 金刚烷甲酰肼(2)的合成

将1.041 8 g(5.78 mmol)金刚烷甲酸用14 mL甲醇溶解，再加入8 mL苯，然后向反应液中缓慢滴入6～9滴浓硫酸，由室温缓慢升温到回流温度，反应5 h.反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水稀释反应液，用饱和NaHCO3溶液调pH至中性，抽滤，滤饼干燥得0.732 5 g金刚烷甲酸甲酯(化合物1)白色晶体，收率84.69 %，m.p.38～39 ℃，ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.将2.477 8 g(12.75 mmol)化合物1用15 mL无水乙醇溶解，向反应液中缓慢滴加1.036 8 g水合肼.在回流温度下反应约22 h后结束.搅拌下加水，产生白色沉淀，抽滤，滤饼干燥得1.342 9 g金刚烷甲酰肼(化合物2)白色晶体，收率52.43 %，m.p.154～157 ℃.ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.

1.2.2 N-(四氮唑乙酰基)金刚烷甲酰肼(3a)的合成

将0.122 0 g(1.56 mmol)四氮唑乙酸、15 mLTHF加入装有干燥管的单口瓶中.搅拌，滴加草酰氯1.0 mL，反应约5 h，减压蒸除溶剂和过量的草酰氯，得到黄色固体，即四氮唑乙酰氯.将0.178 9 g(0.92 mmol)化合物 2和0.453 5 g(1.49 mmol)四氮唑乙酰氯溶于THF中，磁力搅拌，回流反应4 h，TLC监测反应进程.反应结束后蒸除THF，剩余物经硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为V(氯仿)/V(甲醇)=15/1，得到0.049 7 g白色固体3a，收率19.56 %，ESI-MS(m/z):305.8[M+H]+，m.p.160～162 ℃.

1.2.3 N-呋喃甲酰基金刚烷甲酰肼(3b)的合成

将0.154 6 g呋喃甲酸(1.38 mmol)溶于15 mL THF中，缓慢滴加草酰氯1.0 mL，得呋喃甲酰氯.将0.150 3 g(0.77 mmol)化合物2和0.141 0 g(1.08 mmol)呋喃甲酰氯溶于THF中，回流反应.反应结束后，蒸出溶剂，剩余物硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为V(氯仿)/V(甲醇)=30/1，得0.038 5 g白色固体3b，收率18.76 %，ESI-MS(m/z):289.0[M+H]+，m.p.151～153 ℃.

1.2.4 N-烟酰基金刚烷甲酰肼(3c)的合成

将0.164 0 g(1.33 mmol)烟酸、10 mL甲苯、2滴DMF加到250 mL三颈瓶中.在室温下缓慢滴加5 mL氯化亚砜并搅拌，回流温度反应约5 h后，旋蒸除去氯化亚砜，得到油状物(烟酰氯).将0.172 2 g(0.89 mmol)化合物2、0.138 6 g(0.98 mmol)烟酰氯溶于THF中，回流反应.反应结束后粗品经硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为V(氯仿)/V(甲醇)=20/1，得0.052 1 g白色固体3c,收率17.39 %，ESI-MS(m/z):299.9[M+H]+，m.p.189～191 ℃.

2 结果与讨论

2.1 金刚烷甲酸甲酯的合成

金刚烷甲酰肼(化合物2)的合成以金刚烷甲酸甲酯和水合肼为原料，而合成金刚烷甲酸甲酯的反应属于酯化反应，该反应是可逆的平衡反应.实验考察了反应溶剂、催化剂用量、反应温度和反应时间对酯化反应的影响，影响因素及产率见表1.由表 1 可知：(1)反应中加入带水剂(苯)，酯的产率增加；(2)随着反应温度升高，反应时间的延长，酯的产率增加，而催化剂的用量则对产率的影响不是很大.

表1 金刚烷甲酸甲酯产率的影响因素

2.2 四唑乙酰氯、2-呋喃甲酰氯及烟酰氯的制备

制备酰氯常用的氯化剂有二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯等.二氯亚砜应用广泛，适合不同结构的羧酸，反应产物除酰氯外其它均为气体，操作简便，产物较纯净；三氯化磷和五氯化磷一般用于活性较低的羧酸，如带有吸电子基的芳酸；草酰氯是一种较为活泼的氯化剂，与羧酸反应不影响分子中易变化的不饱和键及高度张力的桥环，反应条件温和，在室温或稍加热即可反应，但成本较高.由于2-呋喃甲酸在酸性条件下呋喃环易打开，所以2-呋喃甲酰氯的制备选用2-呋喃甲酸和草酰氯制得；烟酸因为芳环的存在，使得羧酸活性降低，生成烟酰氯困难，所以采用甲苯作溶剂，提高氯化反应温度，并加两滴DMF催化反应；四氮唑乙酸由于不溶于二氯甲烷，所以，选择四氢呋喃作溶剂，四氢呋喃含有较多的水，使用前需干燥.

3 结 论

以金刚烷甲酸和甲醇为反应物，苯为带水剂，反应生成金刚烷甲酸甲酯.金刚烷甲酸甲酯作为酰化剂与质量分数为80 %水合肼反应生成金刚烷甲酰肼，再与带有杂环基的酰氯反应得到3个未见文献报道的二酰肼化合物.这为金刚烷类抗病毒药物的开发提供了理论依据.