呼出气一氧化氮检测在变应性支气管肺曲霉菌病诊疗中的应用

吴克 王晶 王培 赵丽敏

1郑州大学人民医院呼吸与危重症医学科453000；2黄河科技学院附属医院呼吸内科，郑州453000；3河南省人民医院呼吸与危重症医学科 郑州大学人民医院453000

变应性支气管肺曲霉病 (allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是以反复发作的喘息、一过性肺部病变和支气管扩张为特点的复杂的肺疾病。好发于支气管哮喘(哮喘)及囊性纤维化患者，发生率分别为5.5%～38.5%和1%～15%。它是人体对曲霉菌发生变态反应所引起的最普遍的疾病，估计全世界约有500万例。然而，经过60余年的研究，ABPA 的诊断仍然是个难题[1]。且ABPA 患者多以哮喘症状就诊，常误诊为哮喘。

ABPA 是肺内嗜酸粒细胞介导为主的炎症性疾病，支气管管腔内大量嗜酸粒细胞堆积是其典型特征[2]。呼出气一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide，FeNO)可以反映中心或者外周气道嗜酸粒细胞介导的炎症水平，在哮喘患者的诊断和治疗过程中已经得到广泛应用[3]，但目前Fe NO 在ABPA患者中应用的研究甚少。目前，血清总免疫球蛋白E (immunoglobulin E，IgE)和烟曲霉特异性血清过敏原总Ig E (简称总IgE)的水平是ABPA 诊断和随访的重要手段。由于血液实验室检查的有创性及检验时间和技术的限制性，选取一种无创、高效及易操作的方法用于ABPA 的诊断很有必要。鉴于此，本研究旨在总结ABPA 患者临床特征的基础上，评估FeNO 检测在其诊疗中的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年12月至2020年1月于河南省人民医院呼吸内科确诊的30例ABPA 患者作为观察组；同期收集非ABPA 哮喘患者74例作为对照组，其中完善烟曲霉特异性IgE及血清总IgE者41 例。本研究符合 《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 纳入标准 (1)符合变态反应性支气管肺曲霉菌病诊断，存在哮喘或者囊性纤维化诱发因素；2条必要标准包括：烟曲霉皮肤试验阳性或烟曲霉特异性IgE 升高；总IgE 水平＞1 000 k U/L。同时存在才能诊断ABPA。其他标准包括以下3条中至少2条：烟曲霉特异性IgG 或沉淀素存在；影像学肺部阴影；总嗜酸粒细胞计数＞500 cells/μl。(2)哮喘诊断标准符合2018全球哮喘处理和预防策略。(3)所有纳入患者均行FeNO 检查。

1.3 排除标准 (1)对照组中排除哮喘合并COPD 及肺真菌感染；(2)肺结核、心脏衰竭、肺栓塞、严重脑血管疾病等； (3)年龄＞75岁或＜18岁；(4)未行FeNO 检查。

1.4 研究方法 本研究采用回顾性病例对照研究，回顾性分析观察组和对照组患者年龄、性别、病程、临床症状、既往病史、血嗜酸粒细胞计数、血清过敏原总IgE 和烟曲霉特异性IgE、FeNO 值、肺功能、纤维支气管镜、影像学及治疗方案等资料。

1.5 统计学分析 应用SPSS 21.0统计软件进行数据处理。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率 (%)表示，使用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。采用spearman相关系数分析指标FeNO 值与ABPA 诊断的相关性。

2 结果

2.1 ABPA 患者纤维支气管镜及影像学资料

2.1.1 纤维支气管镜资料 30例ABPA 患者中，有27例行纤维支气管镜检查，其中25例肉眼可见支气管管腔不同程度黄色或白色黏稠分泌物，11例支气管肺泡灌洗液显微镜检查可见嗜酸粒细胞浸润，4例支气管镜病理学检查可见霉菌菌丝，1例合格痰培养见烟曲霉。

2.1.2 影像学资料 30例ABPA 患者中29例有详细影像学资料，1例未查询到影像学资料。其中23例可见不同程度支气管扩张伴不同程度支气管黏液痰栓，2例支气管黏液痰栓不伴支气管扩张，1例可见多发肺不张，1例可见结节样高密度影，2例可见条状高密度影。

2.2 2组患者基础资料对比 2组患者年龄、性别及病程相比较，差异均无统计学意义 (P值均＞0.05)。见表1。

表1 2组患者基础资料比较

2.3 2组患者实验室及FeNO 检查结果分析 观察组患者烟曲霉特异性IgE、血清总IgE、血嗜酸粒细胞计数、FeNO 均高于对照组 (t值分别为4.049、8.077、2.051、2.894，P值均＜0.05)。见表2。

2.4 FeNO 与ABPA 诊断的相关性 spearman相关系数分析结果显示FeNO 与ABPA 的诊断具有一定相关性(r=-0.346，P＜0.05)。

3 讨论

ABPA 是一种由多种曲霉菌(最常见的是烟曲霉菌)在气道定植后引起的过敏性炎症反应，是一种高度敏感的肺疾病，其主要好发于既往或新发哮喘或患有囊性纤维化的青少年和成年人[4-5]。自1952年Hinson首次提出变态反应性肺曲霉菌以来，对于ABPA 的诊断也在不断修正，目前主要依据相应的临床表现、影像学特征和血清学检查来诊断ABPA。本研究确诊的30例ABPA 患者均为青年或成年，主要临床表现为呼吸道疾病常见的咳嗽 (93.33%)、 胸 闷 (10.00%)， 这 不 同 于Kauffman和Tomee[6]的研究主要表现为喘息，本研究只有8例咳嗽伴发喘息。此外，既往患有哮喘者7例，肺结核2 例，COPD 1 例，新发哮喘10例。这是由于哮喘、COPD 等慢性气道疾病的气道防御功能减低及肺结核可导致肺结构的破坏，为曲霉菌的定植提供可能。

ABPA 的主要影像表现包括支气管扩张及黏液嵌塞，其中支气管黏液嵌塞是特征性影像学特征。本研究中有23例支气管扩张 (76.67%)，25例支气管黏液痰栓 (83.33%)，符合ABPA 特征性影像表现。近年来，随着呼吸内镜技术的发展，为ABPA 的诊断打开了新的思路，镜下可见支气管内不同程度黄、白色黏稠分泌物堵塞管腔，这与影像学上支气管黏液痰栓相符合，是ABPA 诊断的重要依据，且阳性率高，本研究中83.33% ABPA 患者纤维支气管内镜下可见该变化。同时，支气管镜灌洗液培养、病理活检等手段，可为ABPA 的诊断提供更多依据，提高了ABPA 的诊断率。本研究11 例镜检可见不同程度嗜酸粒细胞浸润(36.67%)，4例可见霉菌菌丝 (13.33%)；血清学检查中，烟曲霉特异性IgE、血清总Ig E 及外周血嗜酸粒细胞计数是诊断ABPA 重要的指标[6]。在本研究中，上述3种血清学指标ABPA 组较非ABPA 组显著升高，这与众多研究相同[7-8]。然而在Kalaiyarasan等[5]研究中2组血清总IgE值无明显差异。

目前，针对ABPA 的诊断及随访，临床症状、影像学检查及血清学指标起关键作用。然而，临床症状不易鉴别，影像学检查存在辐射且有创，血清学检查有创、延迟，这些情况都为其诊疗及管理带来不便。非侵入性、易于重复测量、快捷的检测手段在临床上广受关注，为疾病等诊疗提供了极大帮助。FeNO 作为一种非侵入性、易于重复测量的检查方法，是反映辅助性T 细胞2通路气道炎症的生物标记物，通常和嗜酸粒细胞性炎症相关，为嗜酸粒细胞介导的呼吸气道疾病的评估和管理增加了一个新的维度，如哮喘、哮喘-COPD 重叠综合征等[9-10]。ABPA 也是嗜酸粒细胞介导为主的炎症性疾病，支气管管腔内大量嗜酸粒细胞堆积是其典型特征[11]。本研究中36.67%患者支气管管腔中可见不同程度嗜酸粒细胞浸润。FeNO 检测在ABPA诊疗及管理中的作用尚未见明确报道。在本研究中发现，FeNO 值与ABPA 具有一定相关性，可为ABPA 的诊疗和管理提供新的思路。但限于样本量不足，笔者未能对FeNO 检测在ABPA诊疗及管理中的截断值进一步研究，这将是下一步的研究方向。

表2 2组患者实验室及FeNO 检查结果比较 (±s)

表2 2组患者实验室及FeNO 检查结果比较 (±s)

注：FeNO 为呼出气一氧化氮；IgE为免疫球蛋白E

组别 例数 烟曲霉特异性IgE (k U/L) 血清总IgE (k U/L) 血嗜酸粒细胞计数 (cell/μl) FeNO (ppb)观察组 30 17.16±22.49 2 712.23±1 094.12 744.53±696.63 68.03±32.34对照组 74 0.53±0.29 660.75±1 004.57 424.46±730.58 45.30±37.76 t值 4.049 8.077 2.051 2.894 P 值 0.000 0.000 0.043 0.005

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突