缺血性脑卒中溶栓患者出凝血变化规律的探讨*

赵 晖,王 玉,吕 虹,张丽敏,李 虓,宋 蓓,赵运转,刘 扬,张国军△,赵性泉

(首都医科大学附属北京天坛医院:1.实验诊断中心;2.神经内科，北京 100070)

脑卒中已经在中国人疾病死亡原因中排第一位,其中急性缺血性脑卒中是一种常见类型，占75%以上[1]，具有发病率、致残率、致死率和复发率高的特点。组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)是唯一批准用于临床救治急性缺血性脑卒中的药物。早期给予rt-PA静脉溶栓是改善急性缺血性脑卒中患者预后的有效治疗手段[2]，能够促进阻塞血管的再通，进而恢复血流灌注，降低脑组织的缺血坏死程度，但其溶栓后临床结局却不一致。溶栓最大的风险是颅内出血；部分患者还可能出现溶栓效果差，血管再闭塞，导致缺血半暗带转变为梗死灶使病情加重。本研究针对临床中溶栓前后凝血功能及血小板数目、功能进行观察，探究了rt-PA 静脉溶栓前后凝血及血小板指标变化的规律，旨在进一步探讨与病情转归及临床预后的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年11月至2018年10月在首都医科大学附属北京天坛医院神经内科急诊初筛为缺血性卒中并进行rt-PA静脉溶栓治疗患者54例，其中男性36例，女性18例，平均年龄(58.28±11.21)岁，其中80岁以上者5例。

1.2纳入标准 符合WHO发布的缺血性卒中诊断标准，急性起病(发病7 h内)，局灶或全面神经功能缺损症状和体征持续24 h，年龄大于18岁的缺血性脑卒中患者。

1.3排除标准 颅内出血、肿瘤或动脉瘤患者；近期有颅内或椎管手术者；24 h内肝素治疗或口服抗凝药患者。

1.4仪器与试剂 使用ACL TOP700LAS全自动凝血分析仪、BC-5390 CRP血液细胞分析仪及配套原装试剂检测。

1.5方法 抽取患者的溶栓前及溶栓后24 h的静脉血，分别用枸橼酸钠和乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，4 h内完成检测。实验室检测包括血小板的数量及功能[血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)]，血管内皮功能检测[血管性血友病因子含量(vWF：Ag)、血管性血友病因子活性(vWF：A)]，凝血初筛试验[凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)]及纤溶指标[D二聚体(DD)、纤维蛋白/原降解产物(FDP)、纤溶酶原(PLG)]及凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ。观察54例入组患者溶栓前及溶栓后24 h各项指标的变化。同时记录患者入院时及静脉溶栓24 h的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分。根据患者入院后基线NIHSS评分将患者分为轻型卒中(NIHSS≤5分)与重型卒中(NIHSS≥6分)，观察轻型卒中(40例)和重型卒中(14例)2组各项指标的水平；根据患者溶栓后24 h的NIHSS评分较入院时升高及降低分为2组，观察NIHSS评分升高组(11例)和NIHSS评分降低组(43例)各项指标水平。

2 结 果

2.1溶栓前和溶栓后 24 h凝血及血小板指标变化 PT、APTT、TT、PLT、PDW、MPV、DD、FDP溶栓后24 h较溶栓前增高，FIB、PLG、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ溶栓后24 h较溶栓前降低。其中PT、APTT、FIB、MPV、PLG、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅷ在溶栓前和溶栓后24 h的变化差异有统计学意义(P<0.05)。溶栓前和溶栓后 24 h凝血及血小板指标的变化见表1。

表1 溶栓前和溶栓后 24 h凝血及血小板指标变化

2.2轻型卒中和重型卒中2组患者溶栓前各项指标水平 年龄在80岁以上患者，与年龄在80岁以下患者相比，重型卒中的比例高(70.2%vs.49.6%)。PT、APTT、TT重型卒中较轻型卒中患者低，FIB、PLG、DD、FDP、PLT、PDW、MPV、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ重型卒中较轻型卒中患者高。其中，凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ在重型卒中与轻型卒中患者之间差异有统计学有(P<0.05)，见表2、图1。

表2 轻型卒中与重型卒中溶栓前凝血及血小板指标水平

续表2 轻型卒中与重型卒中溶栓前凝血及血小板指标水平

注：A表示凝血因子Ⅱ;B表示凝血因子Ⅶ。

图1 轻型卒中与重型卒中溶栓前凝血因子Ⅱ、Ⅶ分布

2.3NIHSS评分升高及NIHSS评分降低2组患者溶栓24 h后结果 APTT、FIB、TT、PLT、PDW、PLG、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子ⅡNIHSS评分升高组较NIHSS评分降低组低，PT、DD、FDP、MPV、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅹ NIHSS评分升高组较NIHSS评分降低组高。其中，vWF：Ag、vWF：A、PLG在NIHSS评分升高组与NIHSS评分降低组之间差异有统计学意义(P<0.05)。见表3、图2。

表3 溶栓后24 h NIHSS评分降低组与NIHSS评分升高组间凝血及血小板指标水平

续表3 溶栓后24 h NIHSS评分降低组与NIHSS评分升高组间凝血及血小板指标水平

注：A表示PLG；B表示vWF：Ag；C表示vWF：A。

图2 溶栓后24 h NIHSS评分降低组与升高组PLG、vWF：Ag、vWF:A分布

3 讨 论

急性缺血性脑卒中是脑卒中的一种常见类型，已成为威胁我国居民健康和生活的主要原因。早期(发病后3.0～4.5 h时间窗内)给予rt-PA静脉溶栓是改善急性缺血性脑卒中患者预后的有效治疗手段[2]。缺血性脑卒中的主要病理机制是血栓形成和血栓栓塞，其最终途径都是阻塞局部血流，使得脑组织发生缺氧坏死[2]。目前,国内外针对急性缺血性脑卒中凝血功能的研究仅是针对其中某几个指标，并且缺乏动态观察。

缺血性脑卒中急性期，血液处于高凝状态和进展的纤溶亢进状态，溶栓治疗后，rt-PA作用于纤溶酶原，降解血栓中的纤维蛋白，且对整个凝血系统的影响可持续到溶栓后较长时间[3]。本研究结果显示,缺血性脑卒中急性期，血液凝固系统、纤溶系统、血管内皮及血小板功能在溶栓后24 h内比溶栓前均有明显改变。

PLT反映血小板生成和衰亡的动态平衡，显示机体凝血情况。体积大的血小板富含较多的致密颗粒，可释放更多的活性物质，使血小板聚集功能增强[4],因此，MPV增高是血小板活化的间接标志之一，可作为评估血小板功能的指标。PDW反映血小板体积差异程度，血小板破坏和消耗增加时，引起血小板大小不均，PDW增大。有文献显示，MPV、PDW是卒中患者3个月功能预后的独立预测指标，其升高与预后不良相关[5-6]。本研究显示，PDW、MPV在急性缺血性脑卒中溶栓后24 h较溶栓前有明显增高，未发现与卒中严重程度及预后有明显相关，这与以往研究结果一致[7-8]。

凝血因子活性增高导致的血液高凝状态是脑血管疾病的病因之一。本研究显示，重型卒中患者凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ高于轻型卒中，差异有统计学意义(P<0.05)。凝血因子Ⅷ在脑卒中患者静脉溶栓后24 h较溶栓前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

NIHSS评分是临床常用评估急性缺血性脑卒中神经功能缺损程度的工具，其分值越高则梗死越严重，且溶栓前NIHSS分值越高的卒中治疗后更易发生深部出血转化[9]。本研究显示，重型卒中患者FIB、PLG、DD、FDP、PLT、PDW、MPV、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ水平高于轻型卒中患者。其中，凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ在重型卒中与轻型卒中组间差异有统计学意义(P<0.05)。

急性缺血性脑卒中纤溶系统被激活，纤溶酶原转化为纤溶酶，将纤维蛋白分解为纤维蛋白降解产物。本研究中，PLG在NIHSS评分升高组明显低于NIHSS评分降低组。另外，有文献表明DD和FDP为卒中进展的危险因素[10]，且动态监测FDP和DD可以评价溶栓治疗效果。本研究未发现DD和FDP与卒中严重程度及溶栓预后有较大关系，需加大样本量作进一步研究。

vWF是一种调节血小板黏附和聚集的多聚体糖蛋白，被称为评估出血和血栓形成的风险因子[11]。有学者分析rt-PA溶栓治疗后的血管再通与内皮生物标志物相关[12]，vWF抗原水平高的患者心血管死亡风险更高[13]。临床通常采用NIHSS评分作为静脉溶栓后预测患者预后的性能指标,而溶栓后出血转化是不良预后的重要影响因素，有文献表明，溶栓后NIHSS分值越高则出血转化风险越高，并且恢复较差[14-15]。由于本研究中，仅有3例患者发生出血转化，病例数较少，无法按出血转化进行分组，因此，根据溶栓后24 h的NIHSS评分升高与降低进行了分组，各项指标变化显示，vWF：Ag、vWF：A在NIHSS评分升高组高于NIHSS评分降低组，且差异有统计学意义(P<0.05)。

4 结 论

综上所述，急性缺血性脑卒中溶栓后24 h的凝血指标及血小板功能有较为明显的变化，并与病情的严重程度及预后均有较为密切的联系，通过对凝血指标进行全面观察能辅助预后判断和评估出血转化，有助于指导治疗。本文选取全面进行凝血指标检测的患者进行分析，因此，病例数较少，数据统计可能存在偏差，应加大样本量做进一步分析。