规范药物治疗的射血分数重度减低的扩张型心肌病患者长期预后的影响因素分析

林雪 戴晓艳 陈未 郭潇潇 徐瑞燚 朱燕林 严晓伟 朱文玲 方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科(林雪、陈未、郭潇潇、徐瑞燚、朱燕林、严晓伟、朱文玲、方理刚)，国际医疗部(戴晓艳)

左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)低于35%的重度心力衰竭患者，即使是在目前有多种有效药物和器械治疗的情况下，5年生存率仍旧堪比恶性肿瘤[1]。最新的国内外心力衰竭指南均推荐以患者教育为中心、长期团队随诊的方式，可以改变心力衰竭患者预后[1-4]，但国内有关心力衰竭的长期管理对于预后的影响探讨还不多。为寻找重度心力衰竭患者的长期生存的可能影响因素，我们回顾性分析了过去27年在北京协和医院心内科随诊的LVEF低于35%的扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)患者长期生存的影响因素，以期对现阶段中国心力衰竭的管理提供有借鉴价值的建议。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究。入选北京协和医院超声数据库中1992—2011年的59例LVEF低于35%的DCM患者，其中男性42例，女性17例，年龄11～79岁，中位年龄55(43，64)岁。入选标准：临床诊断为DCM[2， 5]，有明确的临床资料和超声心动图证实患者存在收缩性心力衰竭，并且超声心动图测量LVEF低于35%，患者入选时病例资料保留在北京协和医院病案科，均由专科医师给予规范化抗心力衰竭药物治疗。排除标准：缺血性心脏病、高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病和放化疗相关性心脏疾病等。本研究为回顾性分析，故免伦理申请。

1.2 资料采集

收集入选患者的临床数据、就诊信息及预后情况，包括患者一般情况、血清学指标和用药情况等。因本研究跨越时间较长，早期受限于技术原因，超声心动图资料均以磁带方式保存，经由时间磁带质量磨损，需在数千份超声磁带中确认患者的超声表现，且需要对照病案科保存完整的资料，故入选患者数量受限，但均可以保证真实数据来源。

1.3 超声心动图

超声心动图检查均由资深心内科医师操作。使用超声心动图仪采集多切面图像，所有二维图像的帧频均在50～80 帧/s，每个切面至少存储3个连续心动周期。图像原始数据数字化存贮，依据美国超声心动图协会心脏腔径定量测量指南[6-7]进行经胸超声心动图参数测量。LVEF>50%定义为左心室收缩功能正常。肺动脉收缩压=4×三尖瓣反流峰值速度2+右房压，肺动脉收缩压≥40 mmHg定义为肺高压。

1.4 实验室指标

患者的生化指标从病例系统中调出，采用患者就诊后第1次在系统中记录的数值。估测的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)按以下公式进行计算：eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×[血肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(如为女性)[8]。

1.5 相关定义

吸烟：就诊时吸烟；饮酒：就诊时饮酒。尿酸升高：男性尿酸水平高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L。

规范药物治疗：所有患者均由心血管专科医师进行治疗，由主治医师按照国际指南决定患者用药情况。

血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)达标：达到药物指南规定的目标剂量或最大耐受剂量[2]；β受体阻滞剂达标：达到药物的靶剂量或最大耐受剂量。

1.6 随访

2014年6月和2018年6月分别对所有入选患者进行中期随访和最终生存期随访。随访以电话或预约门诊的方式进行，与患者本人或家属交流，随访内容包括患者生存情况，如有死亡，通过病案系统或家属详细了解死亡原因，此外仔细询问生存者用药种类及剂量，以及患者的生命体征，包括血压、心率及活动耐量等。

规律随访：规律用药，患者应医生要求或医疗要求于我院或外院定期规律就诊，就诊频率为每隔1～3个月1次；非规律随访：仅有症状时才就诊；失访：随访时如通过门诊就诊信息、患者及家属电话沟通均不能明确患者近况的，定义为失访。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 临床特征

本组59例患者，心力衰竭中位病程为2.5(1，4)年，中位随访时间为6.6(3.7，10.3)年，有DCM家族史4例(6.8%)，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级35例(59.3%)。贫血6例(13.3%，6/45)，低白蛋白血症4例(9.3%，4/43)，eGFR低于60 ml·min-1·1.73 m-2者36例(73.5%，36/49)，尿酸升高者24例(60.0%，24/40)。心电指标显示：QRS波宽于120 ms者24例(54.5%，24/44)；束支阻滞22例，其中左束支阻滞16例(28.1%，16/57)；起搏心律6例(10.2%，6/59)；在室性心律失常患者5例中，室性心动过速2例(3.4%，2/59)。16例(27.1%)患者植入辅助器械，包括植入型心律转复除颤器2例、心脏再同步治疗4例和心脏再同步治疗除颤器10例。入组时超声心动图提示，限制性舒张功能减低15例(25.4%)，轻至重度二尖瓣反流29例(49.2%)，轻至重度三尖瓣反流25例(42.4%)，左室舒张末内径为(72±10)mm，双平面LVEF为25%±9%，肺动脉收缩压50(32，58)mmHg，见表1。

2.2 入组时患者的用药情况

入组时，8例患者未使用ACEI/ARB，均有肾功能不全(eGFR：4.21～45.75 ml·min-1·1.73 m-2)；7例患者未使用β受体阻滞剂，因1例有显著气短、低氧，3例低血压，3例NYHA分级Ⅳ级；在未使用螺内酯的患者中，有7例肾功能不全，1例血钾升高(6.0 mmol/L)，其他原因不详；在地高辛使用中，5例剂量为0.125 mg/d，其他为0.25 mg/d。没有患者使用钙离子拮抗剂。

2.3 2014年中期随访情况

患者生化指标中变化最大的是尿酸升高比例增加，但差异无统计学意义[71.8%(28/39)比60.0%(24/40)，χ2=1.221，P=0.344]，随诊中患者尿酸数值范围为203～829 μmol/L。在随诊过程中，以2018年中国心力衰竭指南[2]中规定的药物达到目标剂量或患者的最大耐受剂量，ACEI/ARB使用49例(83.1%)，达标15例(30.6%)，达标率与入组时(29.4%)无显著差异(χ2=0.017，P=0.896)；β受体阻滞剂使用52例(88.1%)，达标13例(25.0%)，达标率与入组时(23.1%)无显著差异(χ2=0.053，P=0.819)。螺内酯的使用仍为 40例(67.8%)。

2.4 2018年终点随访情况

至2018年6月终点随访时，共失访7例。在未失访的52例患者中，死亡41例(78.8%)，死因包括顽固性心力衰竭19例(46.3%)，猝死8例(19.5%)，其他或不详14例(34.1%)。中位存活时间83(40，138)个月，其中从诊断开始存活时间超过5年的36例(占未失访患者的69.2%)，最短生存时间为9个月，最长生存时间为296个月(约25年)。

表1 入组患者的临床特征

注：eGFR：估测的肾小球滤过率；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

2.5 生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示，入组时β受体阻滞剂是否达标、是否规律随诊、有无肺高压均显著影响生存期(表2)。进一步行Cox回归分析显示，入组时β受体阻滞剂达标(HR：0.128，95%CI：0.037～0.447，P=0.001)和规律随诊(HR：0.222，95%CI：0.071～0.691，P=0.009)均延长生存期。

表2 影响患者长期预后的单因素分析

3 讨论

在过去27年中，对于LVEF低于35%的DCM患者即使经过规范治疗，其长期死亡率仍高达78.8%，顽固性心力衰竭是其死亡的主要原因，占46.3%，并有19.5%的患者发生猝死。本组患者经规范治疗后，5年生存率可达69.2%。生存分析显示，入组时β受体阻滞剂达标、规律随诊与长期生存相关。以上研究结果提示我们全流程、多团队管理心力衰竭的重要性。

3.1 规律随诊对于重症心力衰竭患者生存期的意义

本组患者的中位存活时间接近7年，高于国外文献报道的心力衰竭平均生存期不到5年[9]，研究证实患者的规律随诊与长期生存相关。规律随诊可保证患者的依从性、贯彻患者自我管理理念和更积极地干预治疗。为了给患者提供更方便的就诊条件，我们以心力衰竭诊疗团队方式接诊和随访患者，不但克服了单个医生工作量过大的问题，也能保证患者稳定就诊，达到充分患者教育、高质量诊疗和长期随诊的目的。

3.2 认识药物治疗在重症心力衰竭患者中的局限性

在本组患者中，心力衰竭药物治疗的“金三角”使用率已经不低，但仍有近一半(46.3%)的患者死于顽固性心力衰竭，19.5%的患者猝死，这意味着即使是广泛使用“金三角”药物，对于重症心力衰竭患者，药物作用仍是有限的。与此同时，在广泛使用这些药物的同时，药物的达标率较低，随访过程中达标率也无显著上升，其可能的原因是重症心力衰竭的患者血压低，难以耐受大剂量神经内分泌拮抗剂。这意味着在真实世界中大规模临床试验的结果常难以转化为临床实践，单纯以是否达到药物的靶剂量来指导临床实践是不科学的[10]。

从疾病机制角度来讲，重症心力衰竭的患者出现症状就诊时，多数已经发生了心脏重构和心肌广泛纤维化，存活心肌减少，血压偏低，单纯加用抗重构药物，有可能会导致严重低血压状态，加重心肾综合征，导致预后不良[11]。因此在药物治疗无效时，积极进行心脏辅助装置植入甚至心脏移植和尽早引入缓和医疗概念等，可能是改善重症心力衰竭患者预后和提高生活质量更好的方法。

3.3 心力衰竭合并症的处理

在本组患者中，合并肾功能不全、糖尿病患者、尿酸升高的比例均较高，应形成多学科的紧密团队联系才能更好地控制心力衰竭的死亡率。

研究局限性：本研究是单中心、小样本的回顾性研究，不能做定论。但此研究患者人群跨越将近30年，是我科室三代临床医生的临床工作总结，研究结果对于目前的心力衰竭管理有借鉴价值。我们也认为前瞻性的大数据管理，多中心的临床研究，将为中国重症心力衰竭的管理提供更有价值的数据，也是迫在眉睫的问题。

总之，对于LVEF低于35%的收缩性心力衰竭患者，长期规律随诊可能与患者长期生存相关，对部分左室收缩功能严重减低的患者，临床医生应认识到目前药物治疗的局限性，对于有适应证的患者应进行更积极的治疗如心脏辅助泵和心脏移植，对于恶性心律失常的控制仍有待于加强，稳定的团队随诊和多学科团队诊疗可能是改善重症心力衰竭预后的有效方法。

利益冲突：无