舒洛地特治疗慢性静脉功能不全患者的成本-效果分析

杨 帆，符雨嫣，肖敦明，宣建伟

(1 上海盛特尼医药科技有限公司，上海 200030；2 中山大学医药经济研究所，广州 510006)

慢性静脉疾病(chronic venous disease，CVD)是因静脉结构或功能异常而使静脉血回流不畅、静脉压力过高导致的一系列综合征，以下肢沉重、疲劳和胀痛、水肿、静脉曲张、皮肤营养改变、深静脉血栓和静脉溃疡为主要临床表现[1]。国内对CVD通常采用慢性静脉功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)的概念，CVI指静脉系统功能异常的慢性进展性疾病。临床上根据静脉分类系统(clinic，etiologic，anatomic and pathophysiological classification, 以下简称CEAP分级)将CVI分为C0～C6级，其中C5～C6级的临床表现为皮肤状态改变及溃疡。我国下肢CVI患病率为8.89%[2]，有近1亿患者，每年发病率为0.5%～3.0%[3]。其中，慢性静脉溃疡(CEAP分级C5～C6)为CVI最严重和最难治的终末期表现，约12%～14%的CVI患者存在静脉性溃疡，人群总发病率约为0.4%～1.3%[2]。CVI尤其是后期的静脉溃疡产生了巨大的社会负担，减少劳动力的同时也降低了患者的生活质量[4-5]。CVI带来的经济负担同样不可忽视，CVI的治疗费用约占全球卫生总费用的2%，并随着人口老龄化和体重指数的增加而持续上升[6]。由于C5～C6级的CVI患者需要长期反复治疗，造成了更大的社会经济负担，约占西方国家卫生总费用的1%[7]。

根据中华医学会《慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识(2014)》[1]，CVD的治疗方法包括改变生活方式、加压疗法、药物治疗、硬化剂疗法和外科手术等。治疗原则应基于患者的CEAP分级，针对已出现明显症状和体征的患者(C2～C6级)，应通过手术联合加压或药物治疗等综合手段，将患者的CEAP分级降低，并长期采用加压和药物治疗，巩固术后疗效、延缓疾病进程。药物治疗是CVD治疗的重要干预方案，能有效减轻患者的临床症状和体征。目前我国的常规治疗药物主要为静脉活性药物，包括黄酮类、七叶皂苷类，香豆素类等。舒洛地特(sulodexide)的商品名为伟素®(Vessel®)，是一种特殊的糖胺聚糖，对动脉和静脉均有较强抗血栓作用[8]， 可用于治疗各种静脉疾病，目前国内已批准适应证为 “有血栓形成危险的血管疾病”。 多个国外指南[9-11]已推荐舒洛地特用于治疗慢性静脉疾病及静脉溃疡。目前，舒洛地特的临床疗效已得到证明[12-18]，而国内外还缺乏舒洛地特用于CVI的经济学研究。本研究将从支付者视角出发，比较舒洛地特联合压力袜与迪奥司明(黄酮类静脉活性药物)联合压力袜治疗C5～C6分级的CVI 的成本效果，全面考虑舒洛地特的临床疗效、安全性及成本，为医师、患者及医疗支付方在优选治疗方案、有效配置医疗资源方面提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究方法

本研究采用Microsoft®Excel 2016软件构建马尔可夫模型，模拟CEAP分级为C5～C6的CVI患者的疾病转归情况，从而推算在舒洛地特联合压力袜或地奥司明联合压力袜干预下，CVI患者的长期临床疗效及经济获益。研究的主要结果为增量成本-效果比(ICER)。研究采用5.0%的贴现率对成本和健康产出进行贴现，研究角度为支付者视角，模型周期为3个月，时间跨度为5年。

1.2 马尔可夫模型

本研究模型结构分为3个状态，即治愈、未治愈和死亡。患者在模型开始时均处于未治愈状态，未治愈状态既可以停留在未治愈，也可转移至治愈或死亡；治愈状态既可停留在治愈，也可转移至未治愈或死亡；死亡是吸收状态，即患者死亡后不再转移至其他状态。

图1 马尔可夫模型结构示意图

1.3 数据资料

本研究中的疗效数据主要来源于临床试验、Meta分析和成本效果分析研究，成本数据来源于公开网站的中标价格或临床专家问卷调查。

1.3.1研究对象与干预措施

本模型的研究对象为中国慢性静脉功能不全CEAP分级为C5～C6的患者。干预措施为舒洛地特联合压力袜或地奥司明联合压力袜。本研究将根据舒洛地特的治疗方案分为两种情境。情境1为舒洛地特口服药疗法，即仅使用舒洛地特口服药治疗；情境2为舒洛地特序贯疗法，即先使用舒洛地特注射剂治疗，后使用舒洛地特口服药治疗。

1.3.2临床疗效数据

由于目前没有舒洛地特联合压力袜对比地奥司明联合压力袜头对头的临床试验研究，因此本研究采用间接比较的方法(相对危险度，RR值)，通过压力袜作为共同对照组，得到舒洛地特联合压力袜与地奥司明联合压力袜的间接临床疗效。表1为舒洛地特联合压力袜及地奥司明联合压力袜的临床疗效数据。

表1 舒洛地特联合压力袜与地奥司明联合压力袜的临床疗效数据(3个月)

以治愈率为例，首先计算舒洛地特联合压力袜组vs. 地奥司明联合压力袜组治愈率的RR值为1.3748，然后以舒洛地特联合压力袜组治愈率54.00%为基础，计算出调整后的地奥司明联合压力袜组的治愈率为54.00%/1.3748=39.28%

1.3.3效用值

本研究以质量调整生命年(quality adjusted life years, QALYs)表示健康结果。各状态的效用值数据来源于公开发表的文献[23]。效用值是介于0到1的值，用以表示患者在某种健康状态下的生命质量，0代表死亡，1代表完全健康。各状态效用值见表2。

表2 各状态效用值

1.3.4成本数据

药物经济学评价成本包括直接成本(分为直接医疗成本和直接非医疗成本)、间接成本和隐形成本3个部分，本研究从支付者角度出发，仅考虑直接医疗成本，其他成本项不予计算。本研究所纳入计算的直接医疗成本包括药物费用、检查费用、检验费用、住院费用、手术费用等。

(1)舒洛地特、地奥司明和压力袜的成本费用。为收集模型所需的成本数据，本研究进行了临床专家问卷调查。共访谈了20位来自北京、上海、广州、成都、重庆和郑州的临床专家，临床专家根据临床实际情况和经验估计了所需成本参数。根据临床专家问卷调查得到舒洛地特、地奥司明和压力袜的疗程和单价。舒洛地特、地奥司明和压力袜的成本见表3。

(2)疾病治疗成本费用。根据临床专家问卷调查，得到CVI患者的疾病治疗费用，包括挂号费、检查检验费、住院费和手术费等，详情见表4。

表3 舒洛地特、地奥司明和压力袜的成本费用

续表3

表4 疾病治疗成本费用

2 结果

2.1 基础分析

(1)情境1：舒洛地特口服药疗法。情境1中，舒洛地特联合压力袜组的5年人平均总成本为8358元，其中药物成本为1521元，疾病治疗成本为6837元，且5年可获得的人平均总QALYs为4.03。地奥司明联合压力袜组的5年人平均总成本为 11 336 元，其中药物成本为791元，疾病治疗成本为10 545元，5年可获得的人平均总QALYs为4.01。舒洛地特联合压力袜组相比于地奥司明联合压力袜组成本低，效果好，为绝对优势方案。

(2)情境2：舒洛地特序贯疗法。情境2中，舒洛地特联合压力袜组的5年人平均总成本为10 408元，其中药物成本为3571元，疾病治疗成本为6837元，5年可获得的人平均总QALYs为4.03。地奥司明联合压力袜组的5年人平均总成本为11 336元，其中药物成本为791元，疾病治疗成本为10 545元，5年可获得的人平均总QALYs为4.01。舒洛地特组相比于地奥司明组成本低，效果好，为绝对优势方案。具体见表5。

表5 成本-效果分析结果

2.2 敏感性分析

(1)单因素敏感性分析。本研究还对模型中的重要变量进行了单因素敏感性分析，包括成本数据、疗效数据、效用值等，其中各项参数变化范围为基础值上下浮动10%。情境1下，单因素敏感性分析显示，对结果影响最大的前3位因素分别是：地奥司明联合压力袜治愈率、压力袜治愈率(文献[20])、舒洛地特联合压力袜治愈率，见图2。

图2 情境1单因素敏感性分析(净效益)

情境2下，单因素敏感性分析显示对结果影响把最大的前3位因素分别是：地奥司明联合压力袜治愈率、舒洛地特联合压力袜治愈率、压力袜治愈率(文献[20])，见图3。

图3 情境2单因素敏感性分析(净效益)

(2)概率敏感性分析。概率敏感性分析中，成本数据服从Beta分布，疗效数据服从Gamma分布，其他数据服从Log-Normal分布。所有参数进行蒙特卡洛抽样，抽样次数为10 000次，每次抽样将产生一个新的总成本和总效果，由此计算新的ICER值，从而得到增量成本和增量效果的散点图，并计算在不同成本-效果阈值下舒洛地特联合压力袜相比于地奥司明联合压力袜具有成本-效果的概率绘制成本-效果可接受曲线。

情境1下，即仅使用舒洛地特口服药治疗时，成本效果阈值取全国3倍人均GDP时(2019年中国3倍人均GDP为212 676元[24])，从图4可知，大多数散点落在阈值线下方。从图5可知，舒洛地特联合压力袜相比于地奥司明联合压力袜更具有经济性的概率为90.33%。

图4 情境1增量成本-效果比散点图

图5 情境1成本-效果可接受曲线

情境2下，即先使用舒洛地特注射剂治疗，后使用舒洛地特口服药治疗，成本效果阈值取全国3倍人均GDP时，从图6可知，大多数散点落在阈值线下方。从图7可知，舒洛地特联合压力袜相比于地奥司明联合压力袜更具有经济性的概率为82.53%。

图6 情境2增量成本-效果比散点图

图7 情境1成本-效果可接受曲线

3 讨论

本研究结果表明，无论采用舒洛地特口服药治疗(情境1)，还是采用舒洛地特注射剂及口服药的序贯治疗(情境2)，相比于地奥司明联合压力袜，舒洛地特联合压力袜治疗C5～C6的CVI患者的成本更低，疗效更好，为绝对优势方案。并且，敏感性分析显示基础分析结果稳健。在2019年全国3倍人均GDP的阈值下，舒洛地特联合压力袜相比于地奥司明联合压力袜具有成本-效果的概率均在80%以上(情境1：90.33%；情境2：82.53%)。

药物治疗贯穿CVI治疗的各个阶段，能有效减轻患者的临床症状和体征。舒洛地特具有内皮细胞保护功能，能够促进血管内膜负电荷的恢复，改善毛细血管通透性，同时具有纤溶、血液流变学、抗增殖及抑制血细胞黏附于内皮等作用，用于治疗CVI的临床疗效已得到证实[12-18]。地奥司明作为静脉活性药物，在临床上广泛用于CVI的治疗。目前，国外针对CVI的成本-效果分析研究主要集中于静脉曲张及静脉溃疡[25-27]，且干预措施多为加压治疗和手术治疗等，鲜有针对药物治疗的成本-效果分析。同时，国内也缺乏针对CVI的成本-效果研究。因此，本研究对舒洛地特和地奥司明治疗CVI的成本-效果进行比较分析，为临床决策提供了依据。

然而，由于数据来源的限制，本研究存在一定的局限性。第一，舒洛地特联合压力袜与地奥司明联合压力袜在治疗CVI的临床疗效数据缺少头对头的研究，本研究通过间接比较的方法计算得到二者的临床疗效数据，可能会对结果产生一定影响。但在更多的头对头临床试验出现以前，采用间接比较的方法计算疗效数据是较为合适的解决方法。第二，模型所用的成本数据来源于临床专家问卷调查，可能存在偏倚。本研究针对这些数据进行了全面的敏感性分析，目前敏感性分析的结果显示成本数据对结果影响很小，但今后仍需要进一步开展真实世界数据库中的相关研究。第三，由于国内缺乏CVI各状态的效用值，因此本研究使用了国外文献报道的效用均值，可能会影响结果代表性，今后仍需开展基于中国人群的效用值研究。

综上所述，与地奥司明联合压力袜相比，舒洛地特联合压力袜治疗中国C5～C6的CVI患者的成本低，效果好，为绝对优势方案。