新型3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物的有机催化不对称合成

张 敏, 王关炼, 刘雄利, 田民义

(贵州大学 贵州省药食同源植物资源开发工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物因其具有独特的结构和生物活性，吸引了药物化学工作者广泛的研究[1-6]，在生物制药领域有重要应用价值。因此，不对称催化合成一系列具备潜在活性的氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供物质基础，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。最近，袁伟成课题组报道的3-异硫氰氧化吲哚(1)，作为一个非常优秀的3C合成子，在合成3,3′-吡咯螺环氧化吲哚类化合物有广泛的应用[7-14]。目前，还没有采用经济易得的有机奎宁作为催化剂，不对称催化1和3-烯氧化吲哚(2)发生Michael加成环化反应，高效合成3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物的报道。

Scheme 1

本文以1与2，奎宁作为有机催化剂，在二氯甲烷溶剂中室温条件下发生Michael加成环化反应，获得12个未见文献报道的3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物(3a～3l, Scheme 1)，收率81%～92%，ee值86%～>99%，dr值7/1～>20/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。通过培养3c和3j单晶，确定其绝对构型。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

奎宁催化剂，分析纯，阿拉丁试剂公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3l的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入3-异硫氰氧化吲哚1a 40.8 mg(0.2 mmol)， 3-烯氧化吲哚2a 77.7 mg(0.3 mmol)和10 mL干燥的二氯甲烷溶液，奎宁催化剂6.5 mg(0.02 mmol, 10 mol%)，搅拌下反应30 min(TLC检测)。经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]纯化得3a 99.9 mg。

用类似的方法合成3b～3l。

2 结果与讨论

2.1 合成

表1为合成反应条件的优化。由表1可见，二氯甲烷作溶剂效果最好，30 min内能反应完全，收率达91%，立体选择性也最好(89%ee和20/1dr)。在极性溶剂乙醇中，立体选择性最差，降低到34%ee和7/1dr。有少量副产物产生。降低温度未见ee值出现明显变化。

表1 反应条件的优化Table 1 Optimization of reaction conditions

图1 化合物3c和3j的单晶结构

Figure 1 Single crystal structure of compounds 3c and 3j

Scheme 2

2.2 化合物3c和3j的单晶结构

在无水乙醇溶剂中对化合物3c和3j进行单晶培养，经XRD分析确证白色晶体3c(CCDC: 1961579)和3j(CCDC: 1961580)的结构。图1为化合物3c和3j的单晶结构图。由图1可知，化合物3c属正交晶系，P212121空间群，晶胞参数a=8.63850(10) Å，b=16.33100(10) Å，c=20.9638(2) Å，α=β=γ=90°；化合物3j属单斜晶系，P21空间群，晶胞参数a=14.85974(17) Å，b=11.35535(12) Å，c=18.3875(2) Å，α=γ=90°，β=101.4670(12)°。

2.3 反应机理

基于实验结果和文献[9-14]报道，推测可能的反应机理如Scheme 2所示：1在有机奎宁催化剂的碱性条件下，氧化吲哚3-位进攻2的β-位，首先发生Michael加成反应，中间体在奎宁催化剂的活化下，再发生分子内环化反应，得目标产物3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物3(2′R, 3′S, 4′R)。

以奎宁为有机催化剂，在二氯甲烷溶剂中发生Michael加成环化反应，不对称催化合成了12个未见文献报道的3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物，并确定3c和3j的绝对构型为(2′R, 3′S, 4′R)。该类化合物骨架含有连续3个立体中心，两个螺环季碳中心，有望作为生物活性分子。