替格瑞洛在非体外循环冠脉搭桥术后对2型糖尿病合并稳定性心绞痛的临床疗效

米怀雪 张申 (济宁市第一人民医院心外科，山东 济宁 272011)

目前，我国心血管疾病及糖尿病人数逐年增长。对于合并2型糖尿病的稳定性心绞痛患者，非体外循环冠脉搭桥术(OPCABG)已成为当下冠脉血运重建的首选治疗方案之一〔1〕，优化术后双联抗血小板治疗对于降低此类患者因抗血小板抵抗导致高心血管事件尤为重要〔2〕。研究显示：相比氯吡格雷，替格瑞洛具有更显著的抗血小板聚集作用，可以明显改善冠脉心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流，增加冠脉心肌灌注，可以明显降低主要终点事件发生率，且不增加主要出血事件〔3〕，而且不受糖尿病患者血糖水平及波动的影响。本研究旨在通过观察替格瑞洛应用于OPCABG治疗2型糖尿病合并稳定性心绞痛的患者临床参数，总结其抗血小板聚集的疗效和心血管不良事件。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2018年1月济宁市第一人民医院心外科行OPCABG治疗2型糖尿病合并稳定性心绞痛患者216例。排除标准：①3个月内行心肺复苏。②对嘌呤能受体(P2Y12)拮抗剂过敏者；③主动脉内球囊反搏泵植入者；④血小板计数<80×109/L；⑤近3个月内活动性内出血;⑥既往行冠脉搭桥术；⑦合并严重肝肾功能障碍；⑧不配合本项研究治疗、复查及随访。按随机原则分为替格瑞洛组(108例)和对照组(108例)，其中两组均有2例术中因血流动力学不稳定被迫建立体外循环，均有1例术后行主动脉内球囊反搏辅助，替格瑞洛组1例因急性肾衰竭行血液透析，对照组1例消化道大出血，其中共8例退出试验，最终替格瑞洛组和对照组各104例。两组术前年龄、性别构成、酗酒、吸烟、高脂血症、高血压、脑血管疾病、冠脉病变、心功能指标等均无统计学差异(P>0.05)。见表1。

1.2治疗方法 所有患者术前予以减轻心肌耗氧、改善冠脉供血、稳定血糖水平等常规治疗，术前至少5 d停用抗血小板药物，予以低分子肝素4 100 U每12 h皮下注射，手术方式为OPCABG：分离左侧乳内动脉、大隐静脉为桥血管，先行左侧乳内动脉与前降支吻合，分别依次行大隐静脉与病变冠脉血管远段吻合、与主动脉根部吻合，经OPCABG顺利返回心外科监护室，予以特级护理，中心静脉压监测，有创动脉压监测，留置胃管，予以心功能支持、呼吸支持、防治心律失常及后续支持治疗。术后第1天开始口服或鼻饲抗血小板药物，对照组予以氯吡格雷+阿司匹林口服；替格瑞洛组予以替格瑞洛+阿司匹林口服。其中阿司匹林(100 mg,1次/d,拜耳医药保健公司)，替格瑞洛(90 mg,2次/d,英国阿斯利康公司)，氯吡格雷〔75 mg,1次/d,赛诺菲(杭州)制药有限公司〕。通过电话随访的方式进行为期12个月的随访。

1.3临床指标观察 包括手术时间、搭桥数量、出血量、总输血量、心包及纵隔引流量、呼吸机插管时间、心外科ICU监护时间和术后普通病房住院时间。

表1 两组基线资料比较〔n=104,n(%)〕

LAD：左房内径，NT-ProBNP：N末端B型利钠肽原

1.4血小板聚集率测定 两组分别于术前1 d，服药后5、10、30 d抽取空腹静脉血3 ml，采用血栓弹力图检测血小板聚集率，以相对数表示。

1.5术后4 w心功能指标 两组分别于术后4 w复查心脏超声测定左室射血分数、左室舒张末期内径及左室收缩末期内径。

1.6术后12个月内心血管不良事件发生率 记录两组术后12个月内主要心血管事件(MACE),缺血性心绞痛、心力衰竭、出血发生事件,其中MACE包括急性心肌梗死、靶血管血道重建、心源性猝死、脑血管栓塞。其中脑血管栓塞包括腔隙性脑梗死、多发性脑梗死、出血性脑梗死、大面积脑梗死等出血分级标准:(1) 轻度出血，未达到中度出血标准的少量出血。(2)中度出血，采用输血治疗尚能维持血流动力学稳定的出血;(3)严重出血，包括颅内出血、消化道出血或血流动力学难以维持稳定且需及时干预的出血。

1.7统计学方法 采用SPSS20.0软件进行t检验，χ2检验。

2 结 果

2.1临床参数比较 两组手术时间、搭桥数量、出血量、总输血量、心包及纵隔引流量、呼吸机插管时间、心外科ICU监护时间和术后普通病房住院时间无统计学差异(P>0.05)。见表2。

2.2血小板聚集率检测 血小板聚集率，术前1 d两组无统计学差异(P>0.05)，术后5、10、30 d 替格瑞洛组均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

组别手术时间(min)搭桥数量(个)出血量(ml)总输血量(ml)替格瑞洛组238.19±13.26 3.29±0.39656.27±44.26208.57±34.96对照组235.38±13.113.37±0.41647.76±43.97212.03±35.20t/P值1.536 8/0.125 91.441 8/0.150 91.391 0/0.165 70.711 2/0.477 7组别心包及纵隔引流量(ml)呼吸机插管时间(h)心外科ICU监护时间(h)术后普通病房时间(d)替格瑞洛组442.36±35.5719.25±2.1446.17±3.988.23±1.15对照组437.68±36.2418.73±2.2345.27±4.027.91±1.18t/P值0.993 9/0.348 41.715 8/0.087 71.622 5/0.106 21.609 2/0.191 0

组别术前1 d术后5 d术后10 d术后30 d替格瑞洛组57.26±4.25 40.95±3.751)36.90±4.191)33.76±3.791)对照组56.89±4.19 54.78±3.911)47.52±4.411)42.85±4.031)t/P值0.632 2/0.527 926.033 4/0.000 017.803 9/0.000 016.756 5/0.000 0

与本组术前1 d比较：1)P<0.01

2.3术后4 w心功能指标 两组术后4 w心功能心脏超声心动图指标左室射血分数、左室舒张末期内径及左室收缩末期内径，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组术后4 w心功能指标

与对照组比较:1)P<0.05；表5同

2.4术后12个月内心血管不良事件发生率 缺血性心绞痛、心力衰竭发生事件：替格瑞洛组均显著低于对照组 (P<0.05)，MACE、出血发生事件：替格瑞洛组与对照组无显著差异 (P>0.05)。见表5。

表5 两组术后12个月内心血管不良事件发生率〔n(%),n=104〕

3 讨 论

相关报道称同期患有糖尿病的稳定性心绞痛患者抗血小板药物抵抗程度明显增加，其发生机制：高血糖水平导致血小板表面P选择素的高表达性〔4〕，激活血小板活性，而且糖化后的血小板表面蛋白可以降低细胞膜表面流动活性，增强血小板黏附能力；高血糖所致钙离子代谢障碍导致细胞内钙离子高浓度水平，诱发血小板脱颗粒过程〔5〕；活性氧释放增多、P2Y12信息传导增强和GPⅡb/Ⅲa受体上调均会导致血小板的功能异常〔6〕，胰岛素抵抗不可避免地弱化血小板对抗凝分子的反应强度〔7〕。同时高血糖可以刺激补体系统，诱发斑块不稳定性增强，而且可以增强局部黏附因子的表达，促进血管炎症反应和血栓形成，加剧冠脉粥样硬化进程，导致冠心病不良预后发生〔8〕。而且糖尿病患者自身炎性因子表达增加，加剧动脉粥样斑块不稳定性，导致急性冠脉综合征发生率增高〔9〕。有报道称以上诸多原因造成合并2型糖尿病的冠心病患者对氯吡格雷反应不佳〔10〕。非体外循环下冠脉搭桥手术操作、冠脉固定器、分流栓等相关器械的辅助，不仅在一定程度上损伤血管内皮细胞，而且激活血小板，其黏附积聚的状态更容易导致血栓形成；手术创伤不仅刺激凝血酶生成，造成血小板敏感性增强，而且引起粥样硬化斑块中原有的炎症细胞、基质成分的积聚和黏附效应，不可避免地损伤冠脉微血管，导致桥血管狭窄或闭塞，引起心肌缺血、血流动力学不稳定等主要心血管不良事件再次发作，有报道称桥血管狭窄或闭塞的发生与早期血小板介导血栓形成密切相关〔11〕。

替格瑞洛作为一种的新型药物，其母体及其活性代谢产物均可发挥强大的抗血小板疗效。Gurbel等〔12〕研究显示口服替格瑞洛后的患者比氯吡格雷起效速度更迅速，抑制血小板程度更显著，加之其独特的可逆性抑制二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体作用，停药后患者可以迅速恢复至血小板正常水平，可控程度更加确切。与此同时，替格瑞洛通过增加血浆中腺苷的浓度，弱化血小板黏附、聚集和活化能力，增强内皮细胞分裂增殖、迁移，达到改善血管内皮功能、强化心肌保护作用〔13〕。由于替格瑞洛不通过肝脏代谢激活即可转化为活性物质，直接发挥抗血小板聚集作用，因此更适用于氯吡格雷药物抵抗的患者。研究证实，替格瑞洛不仅可以显著改善冠脉TIMI血流，增加冠脉心肌灌注，而且可以降低术后远端血管堵塞、冠状动脉无复流等现象的发生，降低冠脉搭桥术后心肌缺血事件〔14,15〕。

本研究结果提示替格瑞洛通过降低血小板药物抵抗达到优化抗血小板治疗的目的，改善冠脉血运灌注以降低心血管事件。鉴于替格瑞洛在抗血小板治疗窗方面，亚洲人群比西方国家人群更加敏感，在实际临床工作中，应重视替格瑞洛个体化差异性。

综上，替格瑞洛可显著降低OPCABG治疗2型糖尿病合并稳定性心绞痛患者血小板聚集率，改善冠脉血运灌注以降低心血管事件。