8例下颌骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床特征

陈艳，孙悦，赵志强，孙晶晶，谢卫红

(郑州大学第一附属医院 口腔颌面外二科，河南 郑州 450000)

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis，LCH)是一种罕见的以朗格汉斯细胞增生为特征的一组病变，病因尚未明确[1]。可发生于全身任何器官，常见累及部位包括骨骼、皮肤、淋巴结、肝脏、脾脏、黏膜、肺及中枢神经系统(central nervous system，CNS)。骨是 LCH 最常累及的器官，约80%的LCH存在骨损害，且颅颌面最常被累及[2]。本研究对2010年1月至2019年8月郑州大学第一附属医院收治的8例发生于下颌骨的LCH患者进行回顾性分析，并结合文献对其临床表现、病理学特点、诊断、鉴别诊断、治疗等进行分析，旨在对口腔临床工作者诊疗LCH提供一定的借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2010年1月至2019年8月郑州大学第一附属医院收治的8例下颌骨LCH患者。其中男6例，女2例，发病年龄3～26岁，中位年龄 7岁。

1.2 辅助检查所有患者均完成血常规、肝功能、胸片等常规检查，均无造血和肝功能异常，8例患者均接受颌面部CT检查。

1.3 诊断及标准LCH临床分型分为单系统(single system，SS)疾病和多系统(multi-system，MS)疾病。SS累及1个器官，如单发或多发的骨骼、皮肤、淋巴结或肺脏。MS累及两个或更多器官或系统，有或无风险器官的受累。风险器官包括肝脏、脾脏、骨髓或造血系统。发生在颞骨、蝶骨、眼眶、乳突等处的病变可能累及中枢神经系统，即具有CNS风险[3]。根据2011年国际组织细胞协会指南(www.eurohistio.net)，LCH的明确诊断需要观察到Birbeck颗粒的超微结构或者免疫组化中CD1a或Langerin(CD207)阳性。CD207阳性与超微结构下的Birbeck颗粒相关，确诊不再需要电镜检查[4]。所有病例均经病理、免疫组化确诊。

2 结果

2.1 一般情况8例患者病变均首发于下颌骨，7例为SS-LCH，1例为MS-LCH(编号8)。其中编号5术后19个月见病变侵犯颈椎及胸椎，编号7术后4个月于原发灶复发。编号8因首诊于牙周科误诊仅行刮治，于7个月复诊全身检查发现病变侵犯骨骼、肺、骨髓等多系统。见表1。

表1 8例下颌骨LCH患者的临床资料

2.2 临床及影像学表现5例以颌面部肿胀、疼痛为主诉就诊。2例因牙龈增生溃烂就诊。1例因牙齿松动就诊。体格检查可触及颌面部肿胀或包块，颌骨膨隆，病灶牙龈或黏膜肿胀、溃烂，牙齿松动、疼痛、脱落，偶可见“漂浮齿”征。8例患者颌面部CT均提示病变区骨质破坏。

2.3 病理表现8例患者确诊依靠典型病变部位的病理活检，光镜下可见典型增生的朗格汉斯细胞及不同数量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞等浸润。免疫组化结果： CD1a+(100%)， S-100+(100%)，CD207+(100%)，CD68+(100%)，Ki-67(5%+～60%+)。

2.4 治疗及随访8例患者中7例SS-LCH患者均接受局灶手术扩大切除治疗，余1例首诊于牙周科被误诊为重度牙周病，未能及时明确诊断，给予牙周基础治疗，牙周健康状况好转，颌骨病损未见改善。活检明确为LCH，首诊7个月后即发现病变累及双侧下颌骨、肺、骨髓多个系统，给予化疗，治疗反应良好。5例患者手术后接受化疗，3例患者仅接受手术治疗。其中1例患者术后19个月复查于颈椎、胸椎处发现病变，给予放疗，疾病稳定。1例患者术后4个月于原发灶复发。给予全身化疗，疾病稳定。具体疗效评估方法见国际组织细胞协会疗效评定标准。随访患者均存活，一般情况可，将继续随访观察。

3 讨论

LCH是一种罕见的单核-巨噬系统朗格汉斯细胞克隆性增生的疾病，其特征在于CD1a阳性未成熟树突细胞的增殖。组织病理学上，LCH通常由CD1a+/Langerin+Langerhans样细胞定义。但尚未确定LCH细胞的具体来源[5]。LCH病因及发病机可能与机体免疫功能失调、细胞因子升高、酶代谢功能失调、人疱疹病毒感染等因素相关[6]。LCH是影响儿童的最常见的组织细胞增生症类型，多发生于儿童，本研究中儿童与成人发病率之比为5∶3，男女比例为5∶3。90%的患者涉及头部和颈部区域，特别是头骨和颌骨，发生于下颌骨较上颌骨多[7]。本研究中患者首次发病部位均为下颌骨。

LCH临床表现各异，发生于下颌骨的LCH首发症状多为颌面部肿胀、疼痛、张口受限、牙龈或黏膜增生溃烂、牙齿松动甚至脱落，需与颌骨囊肿、重度牙周炎、颌骨骨髓炎、骨原发恶性肿瘤及转移瘤相鉴别。骨的单灶性LCH应与骨髓瘤和恶性淋巴瘤相鉴别。颌骨囊肿表现为颌骨膨胀性骨质破坏，边界清楚，不难与LCH鉴别。颌骨骨髓炎患者常伴有发热、局部疼痛病史，与LCH相比，其髓腔内破坏区边缘的骨硬化带及骨增生更明显，病变更局限，侵袭征象较少。LCH在口腔可表现为牙周病的症状，如果牙周炎的患者在经过系统牙周治疗后，牙周组织仍破坏严重，应警惕LCH的可能，及时活检明确诊断[8]。正如本研究中编号8患者因牙周组织破坏初诊至牙周科而被误诊为重度牙周病，经牙周系统治疗后，牙周组织得到一定程度的恢复，但牙槽骨的破坏未见明显好转，后经活检确诊为LCH。该患者如能及时明确诊断，给予合理诊疗，可能会有更好的预后。由于儿童颌骨LCH具有侵袭征象，与颌骨恶性肿瘤的鉴别存在一定困难。骨肉瘤和尤文氏肉瘤为儿童颌骨最常见的恶性肿瘤，相较于骨肉瘤和尤文氏肉瘤，LCH的骨膜新生骨较成熟，骨膜新生骨与骨皮质间分隔比较明显，且无放射状骨针形成，增强时可见比较清晰的中度强化的边界。其他相对高发的恶性肿瘤包括胚胎性横纹肌肉瘤和转移瘤，前者在CT上表现为等、低密度软组织影，强化可不均匀，而本研究中影像学检查结果所显示的LCH患者CT增强扫描可见均匀强化，可与之鉴别。后者不难从病史上进行鉴别。

LCH的诊断应基于病变组织活检的组织学和免疫表型检查。主要诊断特征是特征性LCH细胞的形态学鉴定，但CD1a或Langerin(CD207)的病变细胞的阳性染色是确定性诊断所必需的[9]。光镜下可见弥漫性增生的朗格汉斯细胞，成卵圆形或圆形，胞浆丰富，嗜酸性；细胞核成分叶状，可见核沟；内含纤细的染色质和不明显的核仁，类似于“咖啡豆”。具有核沟的咖啡豆样细胞最具诊断价值。 免疫组化中CD207及CD1a阳性产物定位于朗格汉斯细胞的细胞膜或细胞质，S-100蛋白的棕黄色阳性产物定位于细胞质和细胞核，本研究对所有患者均进行免疫组化，且CD207、CD1a、S-100均为阳性。Ki-67的表达与细胞周期密切相关，其阳性率可以较可靠地反映病变组织的增殖活性，与肿瘤的生物学行为和患者的预后密切相关[10]。本研究中编号5患者Ki-67为60%+，表明其肿瘤增殖活性较强。而患者术后出现SS多病灶发病，也印证了这一观点。

LCH的治疗取决于疾病的发病部位、大小和症状。SS-LCH推荐局部治疗，并建议密切随访[11]。MS受累时，推荐综合治疗[12]。LCH首选化疗药物是长春新碱，也可联合类固醇药物，也可单独使用类固醇。近年来，随着对LCH病因的研究进展，针对突变基因或其通路的抑制剂类新药可能为LCH提供新的治疗方法。本研究中8例患者除1例误诊外，7例首诊于口腔颌面外科均接受局灶手术治疗，1例患者术后SS多病灶复发，化疗联合放疗后病情平稳，复查全身骨扫描、颅脑CT、颈腹部彩超未见疾病进展。余4例术后化疗复查未见复发。本研究对于疾病的治疗符合2011年国际组织细胞协会指南LCH治疗原则[9]，且取得了较好的效果。

成人LCH预后较儿童好，孤立性LCH预后较累及MS的LCH好。成人LCH 10年生存率达86%，患者出现的主要永久性后遗症是垂体柄受累导致的尿崩症。在儿童LCH中，高危LCH患儿3年生存率达72%，3年无事件生存率为46%，低危LCH患儿3年生存率达100%，3年无事件生存率为82%[13]。 由于本研究收集病例资料有限，随访时间较短，未能验证这一论点。下一步将扩大样本量，继续随访观察，评估患者疗效及预后。

LCH比较罕见，且无明显特异性的临床表现和影像学表现。病理学检查结果是LCH诊断的金标准，早期诊断对减少或防止LCH后遗症及良好预后具有重要意义。本研究可为口腔临床工作者诊疗LCH提供一定的理论依据，具有参考价值。在接诊患者时，面对可疑病例，要尽早明确诊断，减少误诊。加强多学科协作，做好患者的长期管理和随访工作，积累临床病例资料对于LCH的诊疗和预后有重要作用。