联合积分对经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄的预测价值

梁立丰，张金盈

(郑州大学第一附属医院 心内四科，河南 郑州 450052)

冠状动脉粥样硬化性心脏病是我国居民死亡和过早死亡的主要原因之一[1]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)可改善冠心病患者预后，然而支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)是影响长期预后的重要因素，如何识别ISR的高危人群成为临床热点。近年来，一些肝功能指标被证实与冠心病密切相关，如γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)，参与机体氧化应激，促进炎症反应，加重内皮损伤[2]；碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)是促进血管钙化的分子标志物[3]；总胆红素(total bilirubin, TB)具有抗动脉粥样硬化等作用[4]。内皮损伤、局部炎症以及新生动脉粥样硬化等是导致ISR的常见机制。因此，本研究联合血清GGT、ALP及TB构建联合积分，探讨联合积分能否提高对ISR的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013至1月至2016至10月在郑州大学第一附属医院心内科成功进行PCI术且复查冠脉造影诊断为ISR的51例患者，选取同期复查冠脉造影无ISR的55例患者作为对照，共计106例。纳入研究对象自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：(1)冠脉造影术前检测血清GGT、ALP及TB水平；(2)随访时有冠脉造影结果。排除标准：(1)急性感染、恶性肿瘤、肝胆胰脾疾病及长期酗酒者；(2)临床资料或冠状动脉造影资料不全者；(3)随访过程中失访者。

1.3 资料的收集

1.3.1一般资料收集 记录基本人口学特征、临床病史、辅助检查结果、PCI资料，数据均来自于病历和手术记录。记录入院后次日清晨第1次血清GGT、ALP及TB水平，并进行联合积分计算，积分规则：血清GGT水平>25 U·L-1(0～58 U·L-1)时积1分，血清ALP>68.5 U·L-1(35～105 U·L-1)时积1分，血清胆红素>10.2 U·L-1(0～25 U·L-1)时积1分，进一步求和得出每位患者的联合积分值。根据联合积分值，可将样本分为4组：0分组(14例)、1分组(39例)、2分组(34例)和3分组(19例)。

1.3.2随访资料收集 PCI术后分别在出院1、6个月及1 a对患者进行随访。随访方式包括门诊随访、电话随访及再次住院，记录有无再发心绞痛、再次入院、主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)，并以再次入院进行冠脉造影作为终点事件。

1.4 临床事件的定义(1)冠心病的诊断：以冠状动脉造影术作为金标准，由两名高年资医生通过目测直径法测量判断冠脉狭窄程度，冠脉狭窄分为6级：无狭窄、轻度狭窄<30%，中度狭窄30～50%，重度狭窄>50～90%，次全闭塞>90%，完全闭塞无血流通过。(2)ISR的定义：冠脉造影显示支架内管腔狭窄≥50%。(3)MACCE包括全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、血运重建、支架内血栓。全因死亡定义为心源性死亡和非心源性死亡。心源性死亡，包括明确由心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常等原因导致的死亡。心肌梗死定义为新发心肌梗死，心肌酶升高同时伴有胸部不适症状伴或不伴心电图动态变化。卒中为神经科医生确诊的新发脑梗死和脑出血。血运重建为对任一病变进行的血运重建治疗，包括经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)、PCI和冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)。

2 结果

2.1 一般资料两组患者既往陈旧性心肌梗死率、GGT、ALP、TB水平以及总积分比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

注：与无ISR 患者比较，aP<0.05；GGT—γ-谷氨酰转移酶，ALP—碱性磷酸酶，TB—总胆红素，LVEF—左心室射血分数。

2.2 多因素分析总积分是PCI术后出现ISR的高危因素(P<0.05)。见表2。1分组、2分组和3分组ISR风险分别是0分组的3.233、10.262和21.319倍。ROC曲线结果显示，联合积分预测ISR的最佳临界值为1.50，曲线下面积是0.737，敏感度为70.6%，特异度为69.1%，GGT、ALP和TB曲线下面积分别是0.620、0.624和0.346。见图1。

表2 PCI术后ISR的多因素分析

注：b—偏回归系数；SE—标准误；OR—优势比；CI—置信区间。

图1 联合积分预测支架内再狭窄的ROC曲线

2.3 不同联合积分组一般资料联合积分为0分组、1分组、2分组和3分组年龄、吸烟史、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、GGT、ALP和TB比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 不同联合积分组一般资料比较

注：GGT—γ-谷氨酰转移酶，ALP—碱性磷酸酶，TB—总胆红素，LVEF—左心室射血分数。

2.4 不同联合积分组临床结局4组PCI术后ISR率、支架内球囊扩张率比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。0分组和1分组、0分组和3分组、1分组和2分组、1分组和3分组PCI术后ISR率组间两两比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。2分组和3分组PCI术后行支架内球囊扩张率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同联合积分组患者临床结局比较

注：ISR—支架内再狭窄；PCI—经皮冠状动脉介入治疗。

3 讨论

在药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的时代，ISR发生率已明显降低[5]。但随着PCI的广泛应用，ISR仍是影响预后的重要因素。目前，许多肝功能指标被证实与PCI术后的预后密切相关。Park等[6]研究发现，ALP是PCI术后死亡、心肌梗死和支架血栓形成的预测因子。Ulus等[7]研究表明，GGT是PCI术后ISR的预测标志物，且GGT 与无复流现象的发生密切相关。胆红素常被视为血管的保护因素，研究表明TB增高的PCI患者具有更低的死亡率和主要不良心血管事件发生率[8]。ALP、GGT、TB影响PCI术后预后的可能机制之一就是促进ISR的发生。

本研究通过建立联合积分，观察其能否提高对PCI术后ISR的预测。本研究结果显示，ISR患者陈旧性心肌梗死率更高，这与ISR患者中临床表现更重、急性心肌梗死人数更多的实际情况相符。本研究结果也显示，ISR患者具有更高的GGT、ALP水平以及更低的TB水平。通过多因素分析可知：联合积分是PCI术后ISR的独立预测因子，不同联合积分组的ISR率随着积分的升高而升高；不同联合积分组的支架内球囊扩张率，随着积分的升高而升高；联合积分相比积分内的单一指标具有更高的诊断价值。

PCI过程中会造成冠状动脉损伤，术后会出现持续的炎症反应和复杂的损伤修复过程，而动脉损伤伴随新生内膜组织的增生是ISR的主要原因，且持续的炎症反应不仅会诱导氧化应激加重血管损害，还会促进新生内膜的增生，造成内皮细胞功能紊乱，过度摄取脂质，导致新生动脉粥样硬化斑块形成[9]。联合积分预测ISR的机制包括如下。ALP是一种膜结合金属酶，可水解焦磷酸盐，而焦磷酸盐是一种血管钙化的抑制剂[10]，因此ALP升高可促进血管钙化，而TB同样参与血管钙化的进程。Sung等[11]发现高水平TB与冠状动脉钙化积分呈负相关。冠脉钙化会导致PCI术中更严重的创伤、支架扩张不足和支架错位等风险，从而加重血管损伤，促进ISR的发生[5,12]；钙化同样影响内皮祖细胞的数量和功能[5,13]，从而导致动脉粥样硬化的发生。GGT参与谷胱甘肽的代谢，谷胱甘肽是人体的抗氧化剂[14]，因此GGT可促进氧化应激反应，加重炎症反应，参与动脉损伤和内膜增生，同时增加斑块的不稳定性[7]。胆红素同样具有抗氧化的作用，血红素加氧酶具有抗炎、抑制内膜增生和抗血栓的作用，而血红素加氧酶是胆红素生成的催化酶[15]。

综上所述，ALP、TB及GGT共同参与动脉损伤、炎症反应及内膜增生等机制，联合积分可更好地预测PCI术后ISR的发生，ISR发生率随积分升高而升高。