妊娠期高血压和子痫前期对孕妇产后血管内皮功能的影响

许翔，刘新秀*，陈玲，叶新鲜，曾锦树，包中涛

1.福建医科大学附属第一医院超声影像科，福建福州 350005；2.厦门大学附属第一医院超声影像科，福建厦门 361003；

妊娠期高血压（gestational hypertension，GH）疾病在中国的发病率为5%～12%[1]，也是孕妇产后罹患心脑血管疾病、糖尿病和肾病等的高风险因素[2]。尽管GH、子痫前期（preeclampsia，PE）患者产后血压可恢复正常，但产后远期发生心脑血管病的风险可增加2～4 倍[3]。GH 和PE对产后血管内皮功能的影响以及对远期心脑血管病发生的作用尚待证实。本研究拟分析GH 和PE 患者产后血管内皮功能的改变，以评估其发生远期心脑血管病的风险。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年11月—2019年6月在福建医科大学附属第一医院产检并完整记录内皮功能检测数据的育龄期初产妇123例，排除GH 疾病、妊娠并发症、妊娠合并症、妊娠期感染性疾病、长期口服药物，以及染色体异常、有遗传综合征和感染胎儿的病例后，纳入正常妊娠者（对照组）45例，研究组包括GH组41例及PE组37例。研究组纳入标准依据《妊 娠期高血压疾病诊治指南（2015）》[1]：GH 为妊娠20周后首次出现高血压，收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg，于产后12周内恢复正常；尿蛋白检测阴性；PE 为妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，且伴有下列任一项：尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥（+）；无蛋白尿但伴有心、肺、肝、肾等重要器官或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受累等。本研究经福建医科大学附属第一医院医学伦理委员会审核批准（闽医大附一伦理医技审[2016]122 号），所有研究对象均签署知情同意书。

各组孕妇年龄、孕前体重指数（BMI）及内皮依赖性血流介导的血管扩张（flow-mediated dilation，FMD）值，确诊时血压、心率、血清空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇等生化指标。3组研究对象的年龄、孕前BMI 和孕前FMD值基线水平比较，差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

表1 各组孕妇基本情况和生化指标比较（±s）

表1 各组孕妇基本情况和生化指标比较（±s）

指标对照组（n=45） GH组（n=41） PE组（n=37） F值 P值年龄（岁） 29.19±3.53 29.17±3.64 30.13±3.18 0.589 0.558 孕前BMI（kg/m2） 0.139 心率（次/min） 81.57±10.26 87.79±14.78 88.33±8.42 2.332 0.105 21.47±2.53 22.43±1.54 22.56±1.74 2.032 ＜0.001 舒张压（mmHg） 70.10±7.76 88.62±5.20 90.67±6.46 27.338 ＜0.001 收缩压（mmHg） 110.48±9.67 146.08±16.88 152.62±13.31 33.041 0.690 三酰甘油（mmol/L） 1.44±0.42 1.79±0.61 1.69±0.61 2.408 0.098 总胆固醇（mmol/L） 5.24±0.56 5.42±0.80 5.33±0.74 0.373 0.331 FMD（孕前，%） 11.30±2.51 10.16±1.80 10.38±1.71 1.982 0.146 空腹血糖（mmol/L） 4.42±0.56 4.73±0.86 4.71±0.82 1.124

1.2 FMD值超声检查 使用Aloka-α10型彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头，频率7.0～12.0 MHz，具有E-Tracking 成像技术及FMD 成像技术。孕妇于安静状态下平躺10 min 以上。测量2次右侧肱动脉血压，取平均值。孕妇取平卧位或右侧卧位，连接心动图，右上肢外展60°。于前臂近腕部2～4 cm处绑充气加压袖带，探头置于右上臂肘上3～5 cm处，清晰显示动脉前后壁内中膜，调整跟踪门角度，置于血管壁内-中膜交界处追踪血管。第1 分钟内测量右侧肱动脉基础内径（加压前测肱动脉舒张末期前后壁内膜之间的距离，即Dd1）；时间清零，行反应性充血试验，将加压袖带在前臂近腕关节处充气加压（收缩压+50 mmHg），持续阻断血流5 min 后迅速放气；3 min 内跟踪测量加压解除后肱动脉舒张末期最大内径，即Dd2。每组研究对象FMD 检测的时相包括孕前和产后3个时期，即孕前以及产后6周、12周和24周。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件，计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析。不同时间点FMD值组内及组间比较采用重复测量的方差分析。应用受试者工作特征（ROC）曲线分析产后24周FMD值在GH 及PE 中动脉血管内皮功能异常的诊断价值，并计算曲线下面积（AUC）。AUC>0.5认为具有一定的诊断价值。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组不同时间FMD值比较 3组患者孕前FMD值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；产后6周、12周、24周组间FMD值比较，差异均有统计学意义（P<0.001），且对照组>GH组>PE组（P<0.05，表2）。2.2 GH组和PE组FMD值影响因素分析 重复测量单因素方差分析结果显示，年龄、BMI、收缩压、舒张压为FMD值变化的影响因素（P<0.05）。重复测量多因素方差分析结果显示，年龄、BMI、舒张压为GH组和PE组FMD值变化的独立影响因素 （P<0.05，表3）。

表2 各组产妇不同时间FMD值比较（±s，%）

表2 各组产妇不同时间FMD值比较（±s，%）

测量时间对照组（n=45） GH组（n=41） PE组（n=37） F值 P值 孕前 11.30±2.51 10.16±1.80 10.38±1.71 1.982 0.146 ＜0.001 产后12周 9.87±2.42 8.01±1.31 5.97±1.02 31.253 ＜0.001 产后6周 8.59±2.53 6.75±1.47 4.90±0.92 25.643 ＜0.001 F值 29.891 44.971 97.372 - - 产后24周 11.10±2.56 9.28±1.17 6.85±1.17 34.845 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 - -

2.3 产后24周FMD值对GH 和PE 产后内皮功能异常的诊断价值 产后24周FMD值对GH 及PE 孕妇产后内皮功能异常具有一定的诊断价值（AUC=0.821，95% CI 0.756～0.952，P<0.001，图1）。

表3 GH组与PE组FMD值影响因素重复测量方差分析

图1 产后24周FMD值诊断GH 及PE 孕妇产后内皮功能异常的ROC曲线

3 讨论

GH 和PE 孕妇产后血压恢复正常，蛋白尿或其他临床表现消失，但其产后远期心脑血管动脉硬化的发病率远高于无GH 者[3-5]。在动脉硬化发病过程中，血管内皮功能异常是其发病的重要因素[6-7]。因此，本研究通过FMD 技术，以血管内皮功能的评估为切入点，探讨GH 和PE是否对孕妇产后血管内皮功能造成损害。

本研究序贯评估GH组和PE组产后血管内皮功能显示，产后6周、12周、24周FMD值虽然呈增大趋势，但仍均低于对照组。由此可见，GH 和PE 患者产后存在内皮功能持续损害，与Breetveld 等[8]的研究结果一致。同时，PE组与GH组间FMD值也存在差异，表明GH 和PE是同一疾病的病理生理发展过程不同阶段的表现，两者损伤程度不同。这一结论与既往研究[5,9]一致。陈素华等[10]研究显示，GH 和PE 患者产后臂踝动脉脉搏波传导速度加快；但是这项指标仅反映血管的僵硬度增高，而不能完全代表内皮功能异常[11-12]。由于血管僵硬度的改变不仅受动脉结构成分的影响，还受血管内皮功能的影响，故本研究补充说明GH 和PE 造成的血管内皮功能异常也在产后动脉硬化中发挥作用。本研究采用ROC曲线分析探讨通过检出产后血管内皮功能异常识别高危心脑血管病人群，结果显示产后24周FMD值对GH 和PE 患者产后内皮功能异常的诊断具有一定的价值。但由于研究纳入样本量较少，故未对阈值进行设定。

本研究多因素分析显示，年龄、BMI、舒张压是GH 和PE 患者产后FMD值变化趋势的影响因素，表明即使年龄和BMI 在正常范围，随着两者的增高对血管内皮功能会造成影响；GH 和PE 患者在发病期控制好舒张压有望减小其对内皮功能的影响。

总之，GH 可造成妊娠期母体产后的血管内皮功能持续受损；通过检测产后血管内皮功能有望成为识别心脑血管疾病高危人群的重要方法。本研究的局限性为样本量较少，无法进一步分析治疗方案对其产后血管内皮功能的影响；另外，对于产后的观察时间较短，对于其长期预后有待进一步深入研究。同时，本研究仅停留在血管内皮功能异常与终末事件的关系方面。因此，后期研究拟扩大样本量，延长随访时间，探寻孕期触发遗传因素对血管重构后内皮功能障碍的作用，以进一步明确GH 疾病导致血管重构的机制。