阿瑞匹坦联合地塞米松磷酸钠及盐酸帕洛诺司琼预防骨肉瘤化疗后恶心呕吐的效果

黄 韬, 甘雪梅, 陈 明

(中国人民解放军空军军医大学附属唐都医院, 陕西 西安, 710038)

化疗常见的不良反应为恶心呕吐(CINV), 是肿瘤患者化疗期间最常见的胃肠道不良反应，其会导致患者食欲减退、营养失调，丢失大量体液，导致水、电解质、酸碱平衡紊乱，免疫力下降，精神紧张及焦虑，严重者会影响生活质量，甚至放弃治疗[1]。如果采用高致吐药物[2]进行化疗，且不使用止吐药物的情况下, CINV的发生率会高达90%以上[3]。由于化疗次数多、周期长，骨肉瘤化疗药物多具有高致吐性的特点，因此如何降低骨肉瘤患者CINV的发生率尤为重要。

顺铂作为骨肉瘤四大经典化疗药物(阿霉素、大剂量甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺)之一，具有高致吐性[4]。对于具有高致吐风险的化疗药物，美国国立综合癌症网络(NCCN)和中国指南高度推荐三药联合方案，即地塞米松、神经激肽-1(NK-1) 受体拮抗剂联合5-羟色胺3(5-HT3) 受体拮抗剂[5]。阿瑞吡坦作为首个神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，已被推荐为三联方案的止吐药物。本研究观察阿瑞匹坦防治CINV的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月—2019年6月股骨远端或胫骨近端骨肉瘤且进行手术治疗的200例患者为研究对象，根据治疗情况随机分为阿瑞匹坦组100例与对照组100例。因病情进展未能完成全程化疗退出实验者共3例，最终共197例患者纳入结果分析，即阿瑞匹坦组(n=99)和对照组(n=98)。所有患者中男103例，女94 例; 年龄33～59岁，中位年龄38岁; 有晕车史24 例，无晕车史173 例。

阿瑞匹坦组男55例，女44例; 平均年龄(38.6±4.2)岁; 11例有晕车史, 88例无晕车史。对照组男48例，女50例; 平均年龄(38.8±4.7)岁; 13例有晕车史, 85例无晕车史。2组临床基线资料差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批，患者知情同意并签署同意书。

纳入标准: ① 经穿刺或切开活检后病理学确诊为股骨远端或胫骨近端骨肉瘤的患者; ② 18～60 岁，功能状态评分(KPS)≥60 分; ③ 初次接受化疗; ④ 化疗前24 h无呕吐且未使用过其他止吐药和镇静药; ⑤ 肝肾功能、大小便无异常，心电图和心脏彩超正常; ⑥ 无可能导致患者恶心、呕吐的其他因素，如正在服用影响胃肠动力药物、止吐作用药物或治疗失眠的苯二氮卓类药物等; ⑦ 自愿签署知情同意书。排除标准: ① 有脑部转移灶; ② 无法口服药物的患者。

1.2 治疗方案

所有入组患者化疗方案均为注射用顺铂(冻干型)(总量80～120 mg/m2, 第1天)+盐酸表柔比星注射液(总量50～60 mg/m2, 第2～4天)及异环磷酰胺注射液(总量6～10 g/m2, 第2～6天)。化疗过程中均予以预防性止吐治疗。对照组止吐方案：第1～6天盐酸帕洛诺司琼0.25 mg静滴，第1～6天地塞米松磷酸钠10 mg 静滴。阿瑞匹坦组在此基础上加用阿瑞匹坦：第1天阿瑞匹坦125 mg口服，第1～6天80 mg口服，第1～6天盐酸帕洛诺司琼0.25 mg静滴，第1～6天地塞米松磷酸钠 10 mg静滴。

1.3 观察指标

治疗效果的评价标准: 完全缓解(CR)率。参考美国癌症研究所制定的不良反应评价标准(CTCAE)4.03 版本，见表1。观察2组患者术前化疗、术后前3次化疗、术后后3次化疗0～144 h内恶心呕吐的发生情况，每24 h如实记录1次。0～24 h恶心呕吐的结果为首个24 h的记录数据, 24～144 h内恶心呕吐的结果为第>24～48 h、>48～72 h、>72～96 h、>96～120 h、>120～144 h内记录数据的平均值。本研究中术前3次新辅助化疗、术后前3次辅助化疗及术后后3次辅助化疗的0～24 h、>24～144 h完全缓解率均为本阶段3次化疗恶心呕吐的发生情况均值。

安全性评估: 记录观察期间所有不良反应，并参考美国癌症研究所制定的不良反应评价标准(4.03 版本)评估止吐药物的安全性。具体评估指标为便秘、食欲减退、腹胀、腹泻。

表1 恶心及呕吐的严重程度分级

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 疗效分析

术前化疗0～24 h、>24～144 h, 阿瑞匹坦组完全缓解分别为75例(75.76%)、68例(68.69%), 对照组分别为69例(70.41%)、53例(54.08%)。阿瑞匹坦组和对照组0～24 h的CR比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组>24～144 h的CR比较差异有统计学意义(P<0.05)。

术后化疗前3次0～24 h、>24～144 h, 阿瑞匹坦组完全缓解分别为67例(67.68%)、59例(59.60%); 对照组分别为60例(61.22%)、44例(44.90%)。 阿瑞匹坦组和对照组0～24 h CR比较，差异无统计学意义(P>0.05), >24～144 h CR差异有统计学意义(P<0.05)。

术后化疗后3次0～24 h, 阿瑞匹坦组完全缓解52例(52.53%), 对照组为49例(50.00%)。阿瑞匹坦组和对照组CR比较无显著差异(P>0.05)。>24～144 h, 阿瑞匹坦组完全缓解46例(46.46%); 对照组32例(32.65%)。阿瑞匹坦组和对照组CR差异有统计学意义(P<0.05) 。

2.2 不良反应分析

2组的不良反应包括便秘、食欲减退、腹胀、腹泻等，阿瑞匹坦组不良反应发生率略高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组不良反应比较 [n(%)]

3 讨 论

目前，新辅助化疗广泛应用于骨肉瘤的治疗[6], 但几乎所有化疗药物均会引起 CINV。预防性地使用止吐药物能减轻患者的痛苦与不适，保证治疗的顺利进行。化疗药物的致吐作用主要是5-HT3、P物质、多巴胺、组胺等神经递质作用于中枢、外周通路的结果[7]。在外周及中枢通路中，神经递质5-HT3、P物质分别与肠道及大脑呕吐中枢的受体而导致恶心呕吐。经典止吐药是通过阻断外周通路进行止吐的，近年来的新型止吐药如阿瑞匹坦则通过抑制中枢通路发挥止吐作用。因此，三联止吐疗法理论上可同时调节外周和中枢通路而发挥更强的止吐作用[8-9]。针对阿瑞匹坦预防骨肉瘤化疗的止吐研究很多，但临床上对于多疗程化疗止吐方案报道较少。因此，本研究探讨了阿瑞匹坦在接受高致吐化疗药物顺铂的股骨远端或胫骨近端骨肉瘤患者中的多疗程化疗的疗效。

本研究结果显示，阿瑞匹坦预防骨肉瘤化疗所致的恶心呕吐在手术前后多次化疗的0～24 h无明显优势，但在>24～144 h 内发生的恶心呕吐的完全缓解率显著高于未应用阿瑞匹坦组患者。由于本研究采用的为多日化疗方案，化疗开始后 24 h内为急性呕吐产生期，而>24～144 h 内既伴有急性呕吐，也存在延迟性呕吐，因此上述结果可提示阿瑞匹坦对延迟性呕吐效果更明显，与王丽均等[10]和TAKAHASHI等[11]研究结果一致。2015年，黄鲁众等[12]对12篇高质量的英文RCT研究进行了Mate分析也证实了此观点。分析原因可能与阿瑞匹坦抑制中枢通路有关，急性呕吐主要与外周通路有关，而延迟性呕吐主要与中枢通路有关。

本研究表明，阿瑞匹坦对恶心呕吐的完全缓解率随化疗的进行逐渐降低，即患者随化疗次数的增加，对恶心呕吐缓解的效果越差。原因可能为: ① 化疗药物毒性的积累。随着化疗次数的增加，化疗药物对机体的影响也随之递增。因此，同剂量的止吐方案可能会降低疗效。② 随着化疗的持续进行，患者心理及情绪常会出现较大变化，忧郁、焦虑、恐惧、失眠等都可能导致呕吐的发生或加重。此外，本研究阿瑞匹坦组及对照组均未发现头晕、皮疹、心悸等不良反应，不良反应主要为便秘、腹泻、腹胀、食欲减退，且均为可耐受的 1、2 级反应，未出现 3、4 级不良反应。但阿瑞匹坦组的不良反应发生率略高，其中便秘发生率最高，食欲减退其次，最后是腹胀、腹泻，与相关研究[13-18]结果一致，表明阿瑞匹坦安全性良好。

综上所述，阿瑞匹坦对预防骨肉瘤患者接受高致吐化疗药物过程中>24～144 h 内所发生的呕吐具有显著疗效，可显著减轻多日化疗患者的痛苦，且安全性良好。