血清肾上腺髓质素前体对急性脑梗死并发卒中相关性肺炎的预测价值

浦晋军, 罗家祺, 周丹丹, 缪从良, 方伯初, 孙燕妮

(上海中医药大学附属普陀医院, 1. 急诊内科; 2. 中医内科, 上海, 200062;3. 上海交通大学附属第一人民医院 急诊危重病科, 上海 ,200080)

卒中相关性肺炎(SAP)是指原无肺部感染的脑卒中患者入院后罹患的感染性肺实质炎症，是脑卒中的常见并发症，多出现在发病后第1周[1]。一方面，许多脑卒中患者由于吞咽功能受损会造成食物误吸，增高了肺部感染的发生概率[2]; 另一方面，脑卒中发生后患者可出现全身性免疫抑制，导致机体对病原体的抵抗力减弱，容易造成各类感染的发生[3]。目前临床上要早期预测SAP有一定难度，许多常用的检测指标其诊断价值有限[4-5]。近年来，肾上腺髓质素前体(pro-ADM)被发现是一种新的可以预测感染的炎症指标，与肺炎的严重程度和预后相关[6], 可能有助于对脑卒中并发肺部感染的早期识别。本研究通过检测急性脑梗死患者的血清pro-ADM水平，探讨其对SAP的早期诊断意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

前瞻性选取2018年6月—2019年7月在上海中医药大学附属普陀医院急诊内科、神经内科及急诊重症监护室住院的急性脑梗死患者作为研究对象。纳入标准参照中华医学会神经病学分会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]: ① 患者在起病24 h内收治入院; ②美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥3分。排除标准: ① 入院前已存在肺部感染、肺结核、肺水肿、肺癌以及其他部位感染; ② 研究期间并发肺外感染; ③ 研究期间放弃治疗; ④ 入院后1周内死亡。本研究符合医学伦理学标准，获得上海中医药大学附属普陀医院伦理委员会批准，所有患者或其家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组: SAP的诊断方法参照《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识(2010)》[8]。卒中发生后胸部影像学检查发现新出现或进展性浸润病变，同时并发2个以上临床感染症状: ① 发热≥38 ℃; ② 新出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴胸痛; ③ 肺实变体征和/或湿啰音; ④ 外周血白细胞≥10×109/L或<4×109/L, 伴或不伴核左移。同时排除某些与肺炎临床表现相近的疾病，如肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质病、肺水肿、肺不张、肺栓塞等。根据诊断标准将研究对象分为SAP组与非SAP组，同时记录确诊SAP的时间。

1.2.2 标本收集和pro-ADM检测: 在脑梗死患者入院后第1、3、5 天分别取静脉血5 mL, 在常温下3 500 转/min离心5 min, 留取上层血清冻存于-80 ℃超低温冰箱直至检测。血清pro-ADM的ELISA检测采用双抗体夹心法，试剂盒由上海尤罗生物科技公司提供，由研究人员按照厂家说明书完成检测。

1.2.3 治疗和观察指标: 所有患者按照急性缺血性脑卒中的诊断和治疗指南治疗处理，当患者并发SAP时按照SAP的诊治共识处理。收集研究对象在入院后第1、3、5天的C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平资料，同时记录患者初始的白细胞(WBC)计数、NIHSS评分、A2DS2评分(急性缺血性卒中相关性肺炎风险评估)、年龄、性别、吞咽困难、房颤等情况。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料比较

本研究共纳入100例急性脑梗死患者，按最终确诊结果分为SAP组43例、非SAP组57例。2组在年龄、NIHSS评分、A2DS2评分、WBC计数、吞咽障碍及合并症(心房颤动)方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 SAP组和非SAP组一般资料比较 [n(%)][M(QL, QU)]

SAP: 卒中相关性肺炎;

NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; WBC: 白细胞。

与SAP组比较, *P<0.05, **P<0.01。

2.2 SAP组和非SAP组不同时点生化感染指标比较

入院后第1天, 2组血清pro-ADM水平比较，差异有统计学意义(P<0.01), 2组CRP、PCT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 入院后第3天, 2组pro-ADM、CRP和PCT水平比较，差异有统计学意义(P<0.05); 入院后第5天, 2组血清pro-ADM、CRP和PCT水平比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 各生化感染指标在不同时点预测SAP的ROC曲线比较

在入院后第3天和第5天检测前，分别已确诊SAP 7例和21例，已确诊患者的结果不再纳入ROC曲线分析。在脑梗死患者入院后第1天，血清pro-ADM预测SAP的AUC为0.807(95%CI为0.724～0.890), 大于WBC、CRP和PCT的AUC(图1A)。入院后第3天, pro-ADM预测SAP的AUC为0.636(95%CI为0.521～0.751), 与CRP、PCT诊断SAP的AUC相近(图1B)。入院后第5天, pro-ADM预测SAP的AUC增至0.760(95%CI为0.645～0.875), 略高于CRP的0.724(95%CI为0.590～0.859)和PCT的0.702(95%CI为0.558～0.846)(图1C)。入院后第1天和第5天, pro-ADM预测SAP的AUC大于入院后第3天的AUC。

2.4 血清pro-ADM诊断SAP的敏感性和特异性

根据ROC曲线，以入院后第1天的血清pro-ADM>1.474 nmol/L为截断值，预测SAP的敏感性和特异性分别为81.40%和68.40%; 入院后第5天以pro-ADM>1.289 nmol/L为截断值，预测SAP的敏感性和特异性分别为77.30%和61.40%。见表3。

表2 SAP组和非SAP组各生化指标比较

SAP: 卒中相关性肺炎; pro-ADM: 肾上腺髓质素前体; CRP: C反应蛋白; PCT: 降钙素原。

与SAP组比较, *P<0.05, **P<0.01。

pro-ADM: 肾上腺髓质素前体; WBC: 白细胞; CRP: C反应蛋白; PCT: 降钙素原。A: 入院后第1天ROC曲线; B: 入院后第3天ROC曲线; C: 入院后第5天ROC曲线。图1 各生化指标在不同时点预测SAP的ROC曲线

表3 不同时点pro-ADM预测SAP的AUC及截断值分析

AUC: ROC曲线下面积; PPV: 阳性预测值; NPV: 阴性预测值。

2.5 入院后第1天血清pro-ADM与入院时NIHSS评分的相关性

NIHSS评分为等级资料，采用Spearman相关分析其与入院后第1天血清pro-ADM的相关性。第1天的pro-ADM水平与入院时的NIHSS评分存在中度正相关, Spearman等级相关系数rho为0.509(P<0.001), 见图2。

pro-ADM: 肾上腺髓质素前体; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。rho=0.509, P<0.001。图2 入院后第1天pro-ADM与入院时NIHSS评分相关性分析散点图

2.6 入院时NIHSS评分≥10分患者中SAP组和非SAP组不同时点血清pro-ADM水平比较

将入院时NIHSS≥10分的患者再按SAP组(39例)和非SAP组(16例)进行对比分析。SAP组入院后第1、5天的pro-ADM为(1.71±0.37)、(1.55±0.50) nmol/L, 高于非SAP组的(1.48±0.34)、(1.24±0.34) nmol/L, 差异均有统计学意义(P<0.05); 入院后第3天, SAP组的pro-ADM为(1.43±0.46) nmol/L, 与非SAP组的(1.16±0.45) nmol/L比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.7 急性脑梗死患者入院第1天发生SAP的生化指标等危险因素分析

根据样本数量，将连续变量(年龄、NIHSS评分、WBC计数、CRP、PCT、pro-ADM)纳入多因素二元Logistic回归分析。采用逐步后退法纳入变量，纳入概率0.05, 排除概率0.10, 模型拟合优度采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验。结果显示，高NIHSS评分和高血清pro-ADM水平是缺血性脑卒中患者发生SAP的危险因素。见表4。

3 讨 论

肺部感染为脑卒中患者最常见的并发症，是其致死和致残的独立危险因素[9]。脑卒中患者并发肺部感染前不仅临床征兆不易察觉，同时也缺乏能够早期诊断的特异性生化指标[10]。仅依靠临床表现来判定SAP容易造成误诊或漏诊，导致未患肺炎者接受抗生素治疗，加重细菌耐药性和患者的经济负担，或使真正的肺炎患者不能得到及时的抗感染治疗，造成不良预后。近年来，临床人员一直在探索各种新的感染监测指标，以期对脑卒中患者的呼吸道感染能够更为精准地把控。脑卒中早期WBC和CRP的升高既可由卒中本身引起，也可由感染导致，因而很难区分患者是否真实存在感染[11]。当感染的临床症状还不明显时, PCT检测的敏感度很低，故无法通过血清PCT水平对脑卒中后并发呼吸道感染者进行早期筛选[5]。本研究中, SAP组和非SAP组患者的CRP和PCT在入院后第1天无显著差异(P>0.05), 且CRP和PCT在入院后第1天和第3天预测SAP的AUC均<0.7, 提示通过CRP和PCT早期诊断SAP的准确性较低。

表4 急性脑梗死患者发生SAP的危险因素分析

NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; pro-ADM: 肾上腺髓质素前体。

肾上腺髓质素(ADM)主要由血管内皮细胞产生，具有调节免疫、利钠利尿、扩张血管和抗菌等多种生物学效应[12]。ADM是由其前体物质pro-ADM按1: 1降解后生成的活性肽段，半衰期短，代谢迅速。而pro-ADM代谢周期长，稳定性好，易于临床检测，可以准确反映迅速降解的ADM活性水平。近年来, pro-ADM已被用于肺部感染、血流感染、脓毒症等感染性疾病的诊断和预后预测，且具有较高的准确性[13-14], 但目前关于pro-ADM在SAP患者中血清表达水平的相关报道尚较少。

Alcoba等[15]观察了88例社区获得性肺炎(CAP)患儿的pro-ADM水平，发现血清pro-ADM>0.16 nmol/L诊断为细菌性肺炎的敏感性和特异性分别达100%和70%。Espaa等[16]分析了491例CAP患者的资料，发现pro-ADM水平随肺炎严重程度的加重而升高，ROC曲线分析显示血清pro-ADM预测肺炎并发症的AUC为0.835(95%CI为0.798～0.871), 高于CRP的0.535(95%CI为0.500～0.590)和PCT的0.677(95%CI为0.626～0.728)。由此表明, pro-ADM不仅可以用来鉴别是否为细菌性感染，还可用来评估肺部感染的严重程度。本研究结果显示, SAP患者在入院后第 1、3、5天的pro-ADM 水平均显著高于非SAP患者(P<0.05), 说明pro-ADM可用于区别SAP 和非SAP。同时 ,SAP组在第1天和第5天的pro-ADM 水平高于第3天，非SAP组第1天至第5天的pro-ADM 水平呈现下降趋势，提示脑梗死并发肺部感染时pro-ADM表达水平可增高，动态监测血清pro-ADM水平能反映患者病情的发展情况，也可能有助于SAP的早期诊断。

从AUC的意义来看, ≥0.9时表示诊断准确性最高, 0.7～<0.9时诊断准确性较好, >0.5～<0.7时诊断准确性较低, ≤0.5时则无诊断价值[17]。本研究结果发现，脑梗死患者入院后第1天和第5天pro-ADM预测SAP的AUC均>0.7, 分别为0.807(95%CI为0.724～0.890)和0.760(95%CI为0.645～0.875), 高于WBC、CRP、PCT等指标。入院后第1天，以1.474 nmol/L为截断值, pro-ADM预测SAP的的敏感性和特异性为81.40%和68.40%; 入院后第5天，以1.289 nmol/L为截断值，其敏感性和特异性为77.30%和61.40%。由此可见，入院后第5天pro-ADM水平对SAP仍有一定预测价值，但预测SAP的准确性低于入院后第1天，且准确性与CRP和PCT相近。临床上抗生素治疗的启动往往先于影像学和病原学证据的获取, pro-ADM经抗感染后可出现水平下降，而部分脑梗死患者入院后神经功能受损情况可出现进展，这些因素都可能影响pro-ADM水平。本研究还发现，入院后第3天时pro-ADM预测SAP的AUC下降，其敏感性和特异性均较低，可能是由于部分SAP患者在第3天后起病或者部分非SAP患者由于脑梗死本身导致pro-ADM出现明显升高。因此，于24 h内入院的脑梗死患者在入院后第1天的血清pro-ADM水平相较于其他常规生化指标，其升高最早，受干扰因素少，预测SAP发生的准确性较高。入院后第1天血清pro-ADM诊断SAP的敏感性为81.40%, 阴性预测价值较高，可能有助于对SAP患者的早期筛选。

NIHSS评分可以反映脑卒中患者神经功能受损的严重程度, NIHSS评分越高，脑卒中患者患感染的概率也越大[18]。本研究分析了基线NIHSS评分和入院第1天pro-ADM水平的相关性, Spearman等级相关系数rho为0.509(P<0.01), 提示入院后第1天的pro-ADM水平与NIHSS评分存在中度的正相关性[19]。为了进一步研究中重度脑梗死患者的血清pro-ADM水平变化，本研究将NIHSS评分≥10分的患者中SAP组和非SAP组的pro-ADM水平进行比较，发现SAP组入院后第1天和第5天的pro-ADM为(1.71±0.37) nmol/L和(1.55±0.50) nmol/L, 高于非SAP组的(1.48±0.34) nmol/L和(1.24±0.34) nmol/L, 差异有统计学意义(P<0.05), 提示对于中重度脑梗死患者pro-ADM也是反映肺部感染的敏感指标，且可能有助于早期发现SAP。此外，本研究多因素Logisitic回归分析显示，入院第1天高NIHSS评分与高血清pro-ADM水平是急性脑梗死患者并发SAP的危险因素，当血清pro-ADM水平升高1 nmol/L时，患者发生SAP的风险增加5.745倍。

本研究尚存在一定的局限性: ① 本研究样本量小，为单中心研究，还需进行大样本、多中心的研究增强结果的可靠性。② 本研究对卒中相关性肺炎的影像学诊断依据胸片或胸部CT结果，虽然符合SAP的诊治共识[20], 但会在一定程度上影响结果的准确性。③ 本研究未动态观察NIHSS评分的变化和血清pro-ADM水平的关系。

综上所述，入院后第1天血清pro-ADM水平预测SAP发生的准确性较高，且pro-ADM水平升高早于其他常规生化指标。早期检测并动态观察血清pro-ADM水平，可能有助于对SAP的早期诊断。值得注意的是，生物学标志物的检测要与脑卒中患者的临床表现及其他相关资料紧密结合，这样才能对疾病进行准确及时、经济有效的诊治。