奥曲肽对高/低风险患者ERCP术后生活质量的影响及其胰腺炎的预防

和庆章　王桂良　龚敏　邱萍　徐林芳　文剑波　肖献忠　谭斯品

[摘要] 目的 探討奥曲肽对高/低风险患者内镜逆行性胰胆管造影术（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）术后生活质量的影响及其胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）的预防作用。 方法 回顾分析我院2011年1月～2019年3月行ERCP治疗的患者1184例，根据发生PEP的风险性，将患者分为PEP高风险和低风险组，两组再根据是否使用奥曲肽的基础上再分为奥曲肽亚组和空白对照亚组。分析四组ERCP术后住院成本、ERCP后住院天数、高淀粉酶血症、PEP、术后6 h、12 h和24 h视觉模拟评分（Visual analogue scale，VAS）、肿瘤坏死因子α（Tumour necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素6（Interleukin-6， IL-6），IL-8浓度、并发症和副反应的发生率。 结果 高风险组中，与空白对照组比较，奥曲肽组住院成本、住院时间，奥曲肽组高淀粉酶血发生率、PEP发生率显著性减少，术后6 h、12 h、24 h各时间点VAS疼痛评分显著性降低，术后6 h、12 h、24 h时间点TNF-α、IL-6和IL-8的浓度显著性降低，同组内VAS、6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的浓度比较，均依次显著性降低，并发症的发生率显著性降低，副反应发生率显著性升高。在低风险组中，与空白对照组比较，奥曲肽组住院成本、住院时间、高淀粉酶血发生率、PEP发生率差异无统计学意义，术后6 h、12 h、24 h VAS疼痛评分显著性降低，术后6 h、12 h、24 h时间点TNF-α、IL-6和IL-8的浓度显著性降低，同组内VAS、6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的浓度比较，均依次显著性降低，两组均无并发症发生，副反应发生率显著升高。 结论 对于PEP高风险患者，奥曲肽可有效减少PEP的发生率，并改善患者术后生活质量;对于PEP低风险组患者，奥曲肽不能减少PEP的发生率，但可改善患者术后生活质量。

[关键词] 内镜逆行胰胆管造影;奥曲肽;胰腺炎;预防

[中图分类号] R576.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）07-0031-06

Impacts of octreotide on post-ERCP quality of life in high-/low-risk patients and its prevention against post-ERCP pancreatitis

HE Qingzhang1   WANG Guiliang1   GONG Min1   QIU Ping1   XU Linfang1   WEN Jianbo1   XIAO Xianzhong2

TAN Sipin2

1.Department of Gastroenterology， Pingxiang People's Hospital Affiliated to Gannan Medical University， Pingxiang   337000， China; 2.Xiangya Hospital Central South University，Changshang   410078， China

[Abstract] Objective To investigate impacts of octreotide on quality of life after endoscopic retrograde cholangiopancreatography（ERCP） in high/low-risk patients and its prevention against post-ERCP pancreatitis（PEP）. Methods In this retrospective analysis， 1，184 patients admitted in our hospital from January 2011 to March 2019 underwent ERCP. They were divided into the high-risk PEP group and the low-risk PEP group according to their risks of PEP onset， and further into the octreotide subgroup and the control subgroup according to whether they received octreotide. Cost of hospital admission， days in hospital after ERCR， incidences of post-ERCP hyperamylasemia and PEP， visual analogue scale（VAS） scores at 6， 12 and 24 h after surgery， concentrations of tumour necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） and IL-8， incidence rates of complications and side effects in the four subgroups were analyzed. Results In the high-risk PEP group， compared with the control subgroup， cost of hospital admission， length of hospital stay， incidence rates of hyperamylasemia and PEP significantly decreased in the octreotide subgroup. Besides， VAS scores and concentrations of TNF-α， IL-6 and IL-8 significantly decreased at 6， 12 and 24 h after surgery in the octreotide subgroup. Intragroup comparisons showed that VAS scores and concentrations of TNF-α， IL-6 and IL-8 progressively decreased at 6， 12 and 24 h after surgery， accompanied by significantly reduced incidence rates of complications and increased rates of side effects. In the low-risk PEP group， there were nonsignificant differences in cost of hospital admission， length of hospital stay and incidence rates of hyperamylasemia and PEP between the two subgroups. However， in comparison with the control subgroup， VAS scores at 6 and 12 h after surgery significantly decreased， and concentrations of TNF-α，IL-6 and IL-8 at 6， 12 and 24 h after surgery significantly decreased in the octreotide subgroup. Intragroup comparisons showed that both VAS scores and concentrations of TNF-α， IL-6 and IL-8 progressively decreased at 6，12 and 24 h after surgery. No complications were found in the two subgroups. The incidence rate of side effects significantly increased. Conclusion For patients with high risks of PEP onset， octreotide can effectively reduce the risk with improved quality of life. For those with low risks of PEP onset， octreotide cannot decrease the risk of PEP onset， but can improve postoperative quality of life.

[Key words] Endoscopic retrograde cholangiopancreatography; Octreotide; Pancreatitis; Prevention

内镜逆行胰胆管造影术是一项重要的微创技术，广泛应用于胆道和胰腺等疾病的诊断和治疗，具有术后恢复快、创伤小、费用低等优点，少数患者会出现并发症，如PEP（post-ERCP pancreatitis）、高淀粉酶血症、十二指肠出血或穿孔、胆道感染、脓毒血症等，其中最常见的是PEP[1]。预防PEP的主要药物有蛋白酶抑制剂（生长抑素、奥曲肽、加贝酯和奈莫司他等）[2]和非甾体类抗炎药物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs，吲哚美辛、双氯芬酸和布洛芬等）[3]。很多学者对非甾体类抗炎药物预防PEP的效果持怀疑态度，而偏爱蛋白酶抑制剂，其中奥曲肽是国内外应用较广的药物[4]，但是在临床应用中，学者们仍然就奥曲肽的效果展开了热烈的争论，大多数学者未将患者分为PEP高风险或低風险亚组，本研究将患者分为PEP高风险或低风险患者，为ERCP（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography）术后是否需应用奥曲肽预防PEP提高参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾分析2011年1月～2019年3月我院行ERCP治疗的患者，包括胆总管结石、慢性胰腺炎、Oddi括约肌功能障碍（Sphincter of oddi disfunction，SOD）、恶性胆道狭窄、良性胆道狭窄、不明原因，患者在术前无感染征象，未使用抗生素，肿瘤患者未给予化疗药物。两组患者分为术后PEP高风险组和术后PEP低风险组。高风险组诊断标准：（1）困难插管（插管时间>15 min或≥10次）;（2）导丝多次进入胰管（≥3次）;（3）导丝胰管占据法，辅助胆管插管;（4）经胰管括约肌切开者;（5）胆管巨大结石（直径≥2 cm），采用碎石器碎石;（6）造影剂进入胰管;（7）SOD患者;（8）经内镜下十二指肠乳头括约肌切开术（Endoscopic sphincterotomy，EST）者[5]。高风险组患者术后分为奥曲肽组和空白组，两组年龄、性别比例、病因构成比例差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。低风险组患者不具备上述高风险患者的危险因素患者，术后分为奥曲肽组和空白组，两组年龄、性别比例、病因构成比例差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。排除标准：（1）既往曾行EST患者;（2）术前2周发生过急性胰腺炎者;（3）术前血清淀粉酶异常或影像学检查提示胰腺异常者;（4）术前有感染征象患者。

1.2 方法

应用Olympus JF-260V型电子十二指肠镜，由我院经验丰富的ERCP医护人员完成，造影剂为泛影葡胺，各组患者均于ERCP术前10～15 min予以肌内注射盐酸哌替啶注射液50 mg，地西泮注射液10 mg，氢溴酸东莨菪碱注射液10 mg。十二指肠镜插至十二指肠降部，找到十二指肠乳头，由活检管道内插入造影导管至乳头开口部，注入造影剂后行X线摄片，必要时行球囊扩张术或内镜下十二指肠括约肌切开术，多发结石及胆道狭窄患者术后行内镜下鼻胆管引流（Endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）或内镜下胆道支架引流（Endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）。

1.2.1 空白对照组  术前仅给予常规补液，不给予蛋白酶抑制剂或非甾体类抗炎药物，术后只给予禁食、抗生素、静脉营养、质子泵抑制剂等常规治疗。

1.2.2 奥曲肽组  在常规治疗基础上，术前6 h给予奥曲肽（国药一心制药有限公司，批号H20041557）0.1 mg皮下注射，术后在常规治疗的基础上给予奥曲肽0.25 mg/h泵入，持续24 h。

1.3 高淀粉酶血症和PEP的诊断标准

（1）高淀粉酶血症诊断标准：血淀粉酶增高≥正常3倍，临床无腹痛症状;（2）PEP诊断标准：ERCP术后血淀粉酶≥正常测定值3倍，并伴有持续腹痛者、白细胞计数升高且CT检查见胰腺肿胀和周围渗出甚至胰腺组织液化、坏死等变化[6]。

1.4 观察指标

1.4.1 VAS评分  采用VAS评分[7]，评分标准：0分：无痛;1～3分：有轻微的疼痛，能忍受;4～6分：患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受;7～10分，患者有渐强烈的疼痛，难以忍受，影响食欲及睡眠。对患者术后6 h、12 h、24 h腹胀腹痛程度进行评价。

1.4.2 住院指标  统计各组的住院成本、住院天数。

1.4.3 血清学指标  采用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司BS-480全自动生化分析仪分析术前、术后6 h以及术后血淀粉酶浓度，并计算PEP发生率。采用酶联免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）（酶标仪为美国Bio-Rad公司产品）测定术前、术后6 h、12 h以及24 h血清中TNF-α、IL-6和IL-8浓度。

1.4.4 并发症和副作用发生率  除了PEP，ERCP术后其他的并发症主要有出血、穿孔。奥曲肽的副作用主要有厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛疼痛等。计算各组的并发症及副反应的发生率。

1.5 统计学方法

使用SPSS19.0统计学进行统计分析，计量资料均以均数±标准差（x±s）表示，两组间计量资料比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，两组间计数资料组比较采用χ2检验，等级资料比较采用非参数检验，重复测量设计的计量资料比较采用重复测量资料的方差分析，各组内多时点间比较用Bonferroni法，每个时点多组间比较使用多元方差分析法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者住院成本、住院时间、高淀粉酶血症和PEP发生率比较

高风险组中，与空白对照组比较，奥曲肽组住院成本、住院时间、高淀粉酶血发生率、PEP发生率减少，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。在低风险组中，与空白对照组比较，奥曲肽组住院成本、住院时间、高淀粉酶血发生率、PEP发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.2 四组患者VAS疼痛评分比较

高风险组中，与空白对照组比较，奥曲肽组在ERCP术后6 h、12 h、24 h各时间点VAS疼痛评分显著性降低，同组内6 h、12 h、24 h VAS比较，依次显著性降低（P<0.05）。见表5。低风险组中，与空白对照组比较，奥曲肽组在ERCP术后6 h、12 h VAS疼痛评分显著性降低，同组内6 h、12 h、24 h VAS比较，依次显著性降低（P<0.05）。见表6。

2.3 四组患者炎症因子比较

高风险组中，空白对照组与奥曲肽组术前TNF-α、IL-6和IL-8的濃度较低且差异无统计学意义，术后空白对照组与奥曲肽组均升高，与空白对照组比较，奥曲肽组术后6 h、12 h、24 h时间点TNF-α、IL-6和IL-8的浓度显著性降低，同组内6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的浓度比较，均依次显著性降低。见表7。低风险组中，空白对照组与奥曲肽组术前TNF-α、IL-6和IL-8的浓度较低，且差异无统计学意义（P>0.05）。术后空白对照组与奥曲肽组均升高，与空白对照组比较，奥曲肽组术后6 h、12 h、24 h时间点TNF-α、IL-6和IL-8的浓度显著性降低，同组内6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的浓度比较，均依次显著性降低（P<0.05）。见表8。

2.4 其他并发症和副反应分析

在高风险组中，与空白对照组相比，奥曲肽组的并发症（出血、出血量、穿孔）发生率显著性降低，副反应（眩晕、呕吐、恶心）发生率增加，差异有统计学意义（P<0.05）。见表9。在低风险组中，空白对照组和奥曲肽组的并发症（出血、出血量、穿孔）发生率均为0、奥曲肽组副反应发生率（眩晕、呕吐、恶心）增加，差异有统计学意义（P<0.05）。见表10。

3 讨论

ERCP术是国内外广泛应用于各种胰腺和胆道疾病的诊断和治疗手段，随着科学技术的发展，安全性不断提高，但仍有少数患者发生PEP[8]。PEP发生的原因有：（1）电切刀切开十二指肠乳头肌时热灼伤;（2）导管多次进入胆总管导致乳头及胰管括约肌水肿及损伤;（3）电凝止血导致热损伤;（4）球囊扩张胆总管导致胆总管损伤、水肿;（5）碎石器碎石导致胆管水肿、损伤;（6）残留结石导致胆总管梗阻、水肿;（7）导丝或造影剂进入胰管;（8）上消化道细菌随导管或导丝进入胆管或胰管[9]。上述因素损伤后引发级联反应，蛋白水解酶、淀粉酶、脂肪酶释放，导致胰腺自身消化、腺泡分泌，炎症因子释放，进一步导致急性胰腺炎[10]。部分学者证明非甾体类抗炎药能预防PEP，而且有高质量的论文发表证实有效[11，12]，但是部分学者研究并发表过高质量论文证明无效[13，14]，而蛋白酶抑制剂生长抑素和奥曲肽效果更稳定，两组药物属于同类药物，作用机制相近。奥曲肽是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，其药理作用与生长抑素相似，但作用持续时间更长，且有下面优点：（1）价格更低;（2）单支包装剂量小，使用方便;（3）注射方式灵活，可皮下注射或静脉泵入;（4）农村医保也能报销，更适合于农村患者。奥曲肽抑制PEP的作用机制有：抑制胰腺外分泌功能，减少消化酶的分泌，抑制胆囊收缩素的生成，改善患者的胆管功能，减少患者的内脏血流，抑制细菌的侵入[15]。

既往很多学者在研究药物预防PEP时，未将患者细分为低风险PEP患者和高风险PEP患者，这样高风险患者和低风险患者之间的因素会互相干扰，导致假阳性及假阴性结果的产生，大部分学者仅仅观察预防术后PEP的效果，而未观察对患者生活质量的影响。本研究为了排除高风险患者和低风险患者的相互干扰，将患者分为高风险PEP和低风险PEP组的基础上，再分别将两组分为空白对照组和奥曲肽组。由于插管等机械损伤或细菌感染导致炎症因子释放，所以高风险组和低风险组患者ERCP术后TNF-α、IL-6和IL-8的浓度均升高，与空白对照组相比，奥曲肽组术后6 h、12 h、24 h时间点TNF-α、IL-6和IL-8的浓度显著性降低，同组内VAS、6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的浓度比较，均依次显著性降低，说明奥曲肽能降低炎症因子，从而促进患者恢复，减少了住院时间，从而减少了患者住院成本。由于ERCP的手术操作能导致P物质、γ-氨基丁酸（GABA）、β-内啡肽（β-EP）、儿茶酚胺、5-羟色胺、组织胺等神经递质释放，刺激痛觉神经元，导致术后腹痛发生，而奥曲肽能减少神经递质释放，所以高风险组和低风险组中，与空白对照组相比，奥曲肽组的患者术后腹痛均减轻，患者的生活质量评分和生活自理能力提高。因为奥曲肽能促进血管收缩，减少出血，减少穿孔，所以高风险组奥曲肽组的出血发生率、出血量、穿孔发生率显著降低，高风险组中，与空白对照组相比，奥曲肽组术后出血发生率、出血量、穿孔发生率显著性降低。由于在低风险组中，PEP的发生率和并发症发生率本来就很低，患者容易恢复，住院时间短，所以与空白对照组相比，奥曲肽组住院成本、住院时间、高淀粉酶血发生率、PEP发生率差异、并发症发生率差异无统计学意义。高风险组和低风险组中，奥曲肽组均较空白对照组的药物副反应发生率显著性增加，但副反应症状轻微，未影响治疗过程，可见安全性较好。本研究采用术前6 h皮下注射一次奥曲肽，术后持续泵入的方案，由于术前应用奥曲肽能舒张oddi括约肌，减轻了ERCP的插管难度，缩短了插管时间，也减少了插管造成的乳头水肿，保持了ERCP术后胰管流出道通畅作用，术后能促进胆汁和胰液排出，从而降低了胰管内和胰实质内的压力，亦缩短了胰腺组织与活性酶的接触，减少了胰腺损伤，从而减少了ERCP术后疼痛和PEP的发生。

综上所述，对于PEP高风险患者，奥曲肽可有效降低术后PEP、出血和穿孔等并发症的发生率，提高患者的治療效果以及生活质量评分，可以减少住院成本、住院时间、减轻插管困难、减轻术后腹痛、减轻炎症因子释放、减少并发症的发生。对于低风险组患者，奥曲肽对PEP的发生率和术后并发症无影响，但能减轻插管困难、减轻患者术后腹痛，促进炎症因子消失、改善患者术后生活质量。

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（收稿日期：2019-11-21）