药物中元素杂质检测技术研究最新进展

朱 俐，赵 瑜，姚尚辰，许明哲，尹利辉，胡昌勤

(中国食品药品检定研究院，北京 102629)

药物中的元素杂质是药品质量控制和保证(QC/QA)的重要组成部分，也是一个关注热点[1-6]，根据药品监管机构和药典规定，测定原料药、辅料、药物制剂及生产过程中每个阶段的元素杂质并将其控制在可接受的限度范围内是非常重要的[7]。元素杂质的测定不仅可以快速明确地表征药物生产环节的污染情况，而且可以规范药品质量，保证药品安全[8]。药物活性成分(API)、原辅料及中间体都可能含有金属、非金属或类金属元素。药物中的元素杂质可能是非故意引入，比如As、Cd、Hg、Ni、Pb元素可通过原料(水、试剂和合成的API)或辅料(稳定剂、填充剂、粘合剂、颜料等)引入[9-15]；还有可能是非故意性带入，如Cr、Cu、Mo、Ni、V，可能来源于药物与反应容器或制药设备(混合罐、过滤器和灌装线等)的表面相互作用，此外包装和储存过程中元素杂质的浸出也可能无意引入元素杂质[16]。在API合成中加入重金属催化剂也可导致药物制剂中存在痕量或超痕量的元素杂质，如Ir，Os、Pd、Pt、Rh和Ru元素[17]。

药物制剂中的元素杂质由于存在潜在毒性和可能引起的健康风险而备受企业和消费者的关注[18]。药物中的元素杂质对患者没有任何治疗作用，并可以催化API降解，从而缩短药物的保质期,产生副作用或不良反应，损害人体健康。因此，药品生产过程中使用的各种原辅料、水以及反应中间体都需要监控元素杂质，这样才能确保药品元素杂质水平符合规定，保证药品的安全性和有效性[19]。美国药典(USP)和国际协调委员会(International Conference on Harmonization,ICH)对元素杂质都有了新的分析和控制策略[20]。与早期的重金属分析方法相比，新的分析策略不仅扩大了检测元素范围而且降低了检出限。目前我国药品元素杂质检测方法依然采用具有百年历史的比色法，其原理为金属离子与硫化物离子反应显色，再与标准铅溶液(质量浓度为1.0×10-3mg/L)进行目视比色[21]。该方法缺乏特异性、灵敏性和准确性，存在主观目测颜色误差；并且只能得到样品中元素杂质的总量值，不能对单个元素杂质进行定量分析。ICH Q3D元素杂质指南提出了元素杂质的分类和控制要求。随着中国加入ICH，意味着中国也要遵循ICH指南和标准。ICH Q3D提出对药物中的元素杂质需进行定性和定量分析评估，并限制最低元素杂质含量。元素杂质已越来越受到制药企业和药品监管机构的关注，为了适应新的法规和标准，现代化的仪器分析技术已经逐步代替老旧的方法。本文总结了近年来药物中元素杂质的分析方法，以期为药品中元素杂质的质量分析提供新的思路。

1 药品质量控制与不同分析技术的应用

药品质量控制指整个生产过程中的质量评估，包括原料、API和药品、包装材料等。药物不同的物理化学性质、基质的多样性及新法规的限量标准，对分析方法提出了更高的要求，即杂质分析需达到μg/g和ng/g水平，对应的理想分析方法的检出限应低于ng/g。如此低的检出限不仅要有更灵敏的分析仪器，而且对仪器选择性也提出了更高的要求，因为在较低的浓度范围内可能存在很多杂质。各国药典均有收载的比色法属于定性分析，已经不能满足目前元素杂质分析的要求，必然会被高灵敏度的分析方法所替代，如电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)和电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)，不仅分析速度快、检出限低，且可以同时分析多种元素，工作曲线范围宽[22-24]。目前原子吸收光谱法(AAS)、X射线荧光光谱法(XRF)、仪器中子活化分析(INAA)、ICP-OES和ICP-MS等方法已经用于药物中金属杂质的分析。ICP-OES和ICP-MS是ICH Q3D推荐的元素杂质检测方法。基于等离子的分析技术，如微波等离子体发射光谱(MP-OES)、ICP-飞行时间质谱仪(ICP-TOF MS)、高分辨等离子体质谱(HR-ICP-MS)和同步ICP-MS具有更强大的功能，也已用于药物的元素分析[25-28]。还有更新的技术，如激光诱导击穿光谱(LIBS)和激光烧蚀ICP-MS(LA-ICP-MS)也开始在制药行业的元素分析中得到更广泛的应用。

1.1 用于快速筛查的便携式分析仪器

在药品研发、生产、质量控制及销售的每个阶段，都需要进行快速元素筛查。快速筛查方法最好不需要样品制备或者只需进行简单的样品制备，分析速度要快，且检出限能达到药品标准的要求，最重要的是仪器便携。早期由于缺少便携式分析仪器，快速筛查方法发展缓慢，但近几年来已经研制出很多便携式、手持式光谱仪，采用此类光谱仪进行药品快速筛查可取得较好的效果。目前，用于药品生产过程和终端产品定性筛查的有4类便携式仪器：便携式X荧光光谱仪(XRF)、离子迁移谱(IMS)、拉曼光谱和近红外光谱(NIR)，并分别用于检测重金属、保健食品中的化学药品和药物成分中的有机污染物。NIR光谱还可以用来定性和定量鉴别假药和非法仿制药[29]，LIBS也可以替代便携式XRF用于重金属快速筛查[30-31]。虽然便携式XRF的检测限较高且无法检测原子序数小于12的元素，但仍广泛作为快速筛查技术用于制药行业。Arzhantsev等[32]建立了基于连续小波变换滤波器的XRF分析新方法，并将该方法用于手持式XRF光谱仪测定药物材料中的有毒金属，无需在测量前测量校准样品。尹利辉等[33]采用便携式XRF建立了胶囊中铬的快速筛查方法，不仅通量高而且可以实时检测，适用于药品生产过程控制和上市药品的质量监督。

1.2 常规测试方法

目前中国药典仍采用传统的比色法进行重金属(Ag、As、Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb和Sn)检测，该方法通过有色重金属硫化物沉淀来确定金属杂质的含量：首先将药品在500～600 ℃(800 ℃，欧洲药典)炽灼使之灰化，调节pH值后加入硫代乙酰胺显色，最后通过目视与经同样方法处理的0.001%(10 μg/ mL)铅标准溶液进行颜色比较。尽管该方法在制药工业中被广泛接受和使用，但由于基于硫化物沉淀显色的方法是非特异性的，其灵敏度低，耗时耗力，且回收率很低或根本没有回收率[9]，这类传统过时的方法必将被先进的仪器分析方法所取代。

1.3 紫外光谱法

紫外-可见(UV-Vis)分光光度法由于相对经济、快速和简便而被广泛采用。对于固定光程，UV-Vis分光光度法可用于测定本身对紫外可见光有吸收的金属元素。采用UV-Vis测定时，可用配体选择性地结合金属离子(如铁(Ⅱ)和铜(Ⅱ))形成有更高摩尔吸光系数的有色络合物，从而提高在不同药物中的检测灵敏度[34]。Janwadkar等[35]以2′，4′-二羟基苯乙酮缩氨基脲作为萃取剂，用分光光度法测定了药物样品中的Ce(Ⅵ)，该方法不仅可以测定各种合金、矿石，还可以测定药物中的特定有机金属化合物。Basotra等[36]开发出一种新型分光光度法，该方法将药物与邻苯二胺络合，通过检测706 nm处绿色复合物的吸光度，用于盐酸顺铂片的精确测定，方法准确性可达99.98%。

表1 市售阿司匹林制剂中有毒重金属杂质含量的AAS测定结果[45]Table 1 Determination results of toxic heavy metal impurities in commercially available aspirin preparations by AAS[45]

1.4 原子吸收光谱法(AAS)

常用的火焰原子吸收光谱法(F-AAS)可用于测定不同材料包括药品中μg/mL及以下含量的金属元素[37-38]。石墨炉原子吸收(GF-AAS)由于样品全部参与原子化，且避免了原子浓度在火焰气体中的稀释，分析灵敏度得到了显著提高，适用于分析超痕量(ng/mL)的金属元素并能用于少量样品的分析和固体样品的直接分析。汞可以采用冷原子吸收法检测，而一些类似As、Sb的“挥发性”元素可以通过氢化物法进行检测[39]。冷原子吸收尤其适用于检测痕量汞，通过测定254 nm处的吸收检测药物中的汞，检出限可达9 ng/mL[40]，冷原子吸收的主要优点是可以将汞从基质中完全分离[41]。F-AAS和GF-AAS均可在药物质量控制中可靠地检测金属杂质。Gomez等[42]通过AAS监测了贯叶连翘药物衍生物中Ca、Cu、K、Li、Mg、Mn、Na、Ni和Zn的含量，张珉娜等[43]用火焰原子吸收光谱监测翁沥通胶囊里的铜用以评估药品的质量，王梅等[44]采用微波消解-石墨炉原子吸收光谱测定了布洛芬原料药中的微量金属杂质。表1列出了由AAS确定的各种市售阿司匹林制剂中有毒重金属杂质的含量(μg/g)[45]。AAS技术也有其局限性，比如，F-AAS的灵敏度较低，对于痕量、超痕量分析需进行富集和分离；不能进行多元素同时分析；标准工作曲线的线性范围窄等，但该方法由于专属性好等优点仍然应用广泛。

1.5 X射线荧光光谱法(XRF)

XRF由于样品制备简单、可多元素同时分析而逐渐受到广泛关注。XRF是利用初级X射线光子或其他微观离子激发待测物质中的原子，使之产生荧光(次级X射线)而进行物质成分分析和化学态研究的方法。样品可以是固态、粉末和液态。XRF是非接触分析，因此不会产生记忆效应，且XRF检测无需破坏样品，因此样品可以回收再利用。目前，波长色散型X射线荧光光谱仪和能量色散型X射线荧光光谱仪均已被应用于药物API中Zn、Fe和Ni的测定[46]。Marguí等[47]采用波长色散型X荧光光谱仪检测药物中的金属杂质(Fe、Zn、Cr和Ni)，并根据欧洲药品评价机构(EMEA)和ICH的规范对其进行了验证。Kikongia等[48]采用波长色散型XRF，通过拟合回归的方法测定了药物原料中的痕量重金属Ni、Cr、Pb ，并取得了良好的结果。Arnet等[49]采用XRF测定了8种头孢曲松仿制药中的元素杂质，在8种仿制药中都检出了Br和Zn，而在原研药中未检出元素杂质。Linder等[50]使用二苄基二硫代氨基甲酸酯(Dibenzyldithiocarbaminate)作为共沉淀剂，用XRF测定了药物中常见的12种金属元素。全反射XRF也可以测定药物中的痕量元素，Wagner等[51]采用全反射XRF研究了卵磷脂、胰岛素和不同来源的普鲁卡因和色氨酸中的金属元素，并根据元素浓度的微小差异区分了不同批次、不同生产工艺或纯化过程的药物。相较于其他传统的分析仪器，XRF具有较高的检出限，因此在药厂中应用较少，也不适用于对药物中元素杂质的准确定量。

1.6 仪器中子活化分析法(Instrumental neutron activation analysis，INAA)

INAA是一种相对简单的分析技术，可用于测定各种材料中的元素丰度。该方法通过鉴别和测试样品因辐照感生的放射性核素的特征辐射，进行元素和核素分析，以γ射线分光仪测定光谱，根据波峰分析确定样品成分后，基于辐射能的强弱进行定量分析。最近50年，该技术在环境、地质、植物、食品和药物的微量元素分析工作中得到了广泛应用，其优点有：(1)样品无需处理可直接测试；(2)所需样品量非常少，通常只需几毫克；(3)很多元素的检出限在ng/g范围内；(4)可同时检测超过40种元素。由于上述优点，在电ICP-MS出现之前，INAA深受分析工作者的喜爱。Chen等[52]早在1993年就用INAA测定了天然药物样品中的14种微量元素(K、Sc、Cr、Fe、Co、Zn、Br、Rb、Cs、La、Sm、Eu、Au和Th)。Choudhury等[53]采用中子活化分析技术分析了中草药中的31种元素，Kamath等[54]使用ICP-AES和INAA技术测定了一些传统印度药物中的汞。放射性药物在注册前需对有毒重金属元素进行定量，Hernndez[55]使用INAA精确地测定了3种放射性药物(六甲基丙叉二胺肟(HMPAO)，二巯基丁二酸(DMSA)和二乙三胺五乙酸(DTPA))中的40种微量和痕量元素。尽管INAA具有很多优点，但因为采用该法测定时需要反应堆，存在放射性，且需要对不同半衰期的核素进行分次测量，使得大部分元素的分析周期较长，从而限制了其广泛使用。

1.7 电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)

ICP-OES是利用高频电感耦合产生等离子体放电的光源进行原子发射光谱分析的方法,通过将样品的发射光谱强度与已知浓度的标准强度进行比较，获得未知样品中的相应元素浓度[56-57]。该法最大的优点是可在很宽的线性范围内同时高灵敏地检测约60种元素[58-59]并且具有较宽的动态线性范围。美国药典新通则USP<233>推荐ICP-OES和ICP-MS为元素杂质的检测方法。Stoving等[20]应用ICP-OES法测定了药片中As、Cd、Cu、Cr、Fe、Hg、Ir、Mn、Mo、Ni、Os、Pb、Pd、Pt、Rh、Ru、V和Zn的含量。杨永健等[60]以格列齐特为研究对象，采用分组的方式，克服了元素之间的光谱干扰,建立了化学原料药中19种金属杂质的ICP-OES检测方法。采用ICP-OES分析元素含量时，由于分析谱线的重叠，在测量过程中可能会发生光谱干扰而影响检测结果，为了排除干扰，需更换无干扰的分析谱线。然而，有时不存在完全没有潜在光谱干扰的波长，如Ir、Os、Pb、Pt和Rh。此外，记忆效应可能导致误差很大，如 Os易被氧化成OsO4并在样品引入系统中积累。类似有记忆效应的另一个元素是Hg，因此要注意控制进样量，避免引入高浓度的汞而导致结果误差。最后，由于制备的样品溶液中易于电离的元素(EIE)的含量高，如Ca、K、Mg和Na，可能导致出现化学干扰，特别是对于含有不同矿物赋形剂的药物或肠胃外溶液[61]。

1.8 电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)

相较于ICP-OES，ICP-MS更适用于痕量和超痕量元素分析，检出限可达10-12g/mL。ICP-MS线性范围宽，谱线简单，分析速度快速，灵敏度高，可以定量和半定量，几乎可以分析所有元素[62]，并且该方法所需的样品量非常少，样品溶液浓度较低，从而最大程度地减少了可能出现的基质效应。自1980年首次将ICP离子源与四极杆质谱连接之后，其商用仪器也于1983年问世。应用四极杆质谱进行元素分析会相应降低分析能力，主要是由于药品中的基质元素会产生多元素干扰，如样品中存在C、Cl、S和P元素时会导致等离子体中形成多原子离子，干扰As、Cr、Cu元素的测定[63]。随着ICP-MS技术的快速发展，碰撞/反应池和离子阱分析器技术可完全消除或减少多原子光谱干扰。因此，ICP-MS已经成为元素痕量分析的重要手段。Wang等[9]采用药典中规定的重金属比色法和ICP-MS分析了药物中的痕量元素，并指出了重金属比色法的局限性，建议采用ICP-MS替代过时的“重金属限度检查”。Lásztity等[7]采用ICP-MS测定马来酸依那普利中的Pd、亚叶酸钙中的Pt和左旋多巴中的Rh，检测限分别为15、2.8、2.5 ng/g。Murty等[5]通过ICP-MS测定了双环胺、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和呋喃唑酮类药物中的重金属含量，通过选择合适的同位素，分析药物中的Ti、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Hg、Pb含量，发现Cr、Fe、Ti和Cu分别在双环胺、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和呋喃唑酮中含量最高，4种药物中均不含Ni和Hg，而乙胺丁醇和吡嗪酰胺中存在痕量的Cd。Pinheiro等[64]采用ICP-MS测定了9种药品中ICH Q3D规定的23种金属元素(除Os外)，回收率为72%～128%，9种药品的元素杂质含量均符合USP<232>的规定。许雯雯等[65]采用ICP-MS法测定了盐酸安舒法辛缓释片中7个元素杂质的含量，其相关系数均大于0.99，加标回收率为92.2%～104%，重复性RSD≤1.2%(n=6)，精密度RSD≤3.0%，满足USP<233>方法学验证的要求。样品的检测结果远小于ICH Q3D中各元素杂质的每日允许暴露量(PDE)。张磊等[66]用ICP-MS测定了氟哌酸药物中的21种元素杂质，汞在0～10 ng/mL范围内线性关系良好，其他20种目标元素在0～100 ng/mL范围内线性关系良好，r均大于0.999 0，平均回收率为80%～120%。Lewen等[67]建立了药物中金属元素的ICP-MS快速筛查方法，可对药物中的As、Se、Cd、In、Sn、Sb、Pb、Bi、Ag、Pd、Pt、Hg、Mo和Ru进行筛查，回收率在89%～102%之间。Balaram[68]采用硝酸消解样品，通过ICP-MS测定了4种市售药物中34种元素杂质的浓度，结果表明ICP-MS可作为药物中元素杂质的监测方法。

2 样品制备

根据样品类型，USP<233>提出的药物元素分析可以采用ICP-OES和ICP-MS两种方法[69]进行，这两种方法不仅可以提高检测能力和灵敏度，而且减少了样品制备步骤。由于ICP-OES和ICP-MS需要将样品消解，因此在元素杂质分析之前的样品制备是关键步骤。通常情况下，元素杂质在复杂的基质中以低浓度存在，因此在样品制备中应防止元素杂质的损失及二次污染。

USP<233>规定了样品制备的4种主要优选方法(图1)，这些样品制备方法适用于ICP-OES和ICP-MS，可降低样品污染或目标元素损失的风险。但是，由于药物样品的多样性，USP<233>未给出详细的步骤，因此样品制备具体方法的选择取决于样品的性质[69]。值得注意的是，在选择合适的溶剂溶解或消解样品时，需考虑样品的化学稳定性和挥发性，还应考虑样品中目标元素的稳定性，避免目标元素的损失，比如汞元素和铂族元素。因此USP<233>规定，对这些元素进行分析检测时，需在样品溶液中加入适当的稳定剂，以保证其稳定性[69]。

图1 USP<233>中元素杂质测定时样品的制备方法Fig.1 Preparing method for detection elemental impurity according to USP<233>

2.1 直接溶解法

ICP-OES和ICP-MS的样品制备优先选用无机酸或者有机溶剂水溶液简单溶解的制备方法[63,70-72]。根据USP<233>，可溶性固体和液体样品可用稀硝酸(HNO3)溶解，如Lásztity等[7]采用0.2 mol/L HNO3处理样品，通过ICP-MS测定了马来酸依那普利中的钯、亚叶酸钙中的铂和左旋多巴中的铑；Wang等[9]采用1% HNO3溶解样品，建立了简便、快速、灵敏的原料药、中间体和药物中元素杂质的定量-半定量方法，Antes等[63]用5%HNO3稀释场外营养液，采用ICP-MS法测定了其中的元素杂质。也有研究将HNO3和HCl混合处理样品，如Van Hoecke等[71]用0.009 mmol/L KBrO3(含有1%(体积分数)HNO3和1%(体积分数)HCl)微波辅助消解法测定了药物辅料中的元素杂质。Fischer等[70]以1%HNO3和0.15% HCl水溶液消解样品后用ICP-MS快速分析了药品中的元素杂质。

消解样品时加入0.1%～1%HCl可以络合Hg2+[70-71]、Pd2+[4,71]、Os2+[71]和Pt4+[11]，确保这些离子在溶液中稳定，避免延迟效应和记忆效应。Au3+也可以起到与HCl类似的作用，稳定Hg2+和降低记忆效应[19]。也可以直接采用浓硝酸溶解来制备样品，如经7 mol/L HNO3[7]、80%HNO3[4,9,17]消解之后可以直接检测[9]或者用水稀释降低酸的浓度后检测[7]。除了液体进样，ICP-OES/MS还可以采用悬浮液雾化进样[73],Zachariadis等用0.5 mol/L的稀硝酸溶解样品，加入0.5%聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)表面活性剂作为稳定剂和分散剂，使样品成为浆液后直接进样，对粉末状抗生素中的多元素杂质进行了分析检测[11]。Dennis等[16]采用盐酸-氯化钾缓冲液、磷酸盐缓冲液，在pH 3.0和pH 9.0条件下，以甲醇-水体系提取药品包装材料，痕量检测了药包材中的32种元素杂质。

对于不溶于水的样品，可用有机溶剂进行溶解，如含有2%乙二胺四乙酸钠(EDTA)的二甲基甲酰胺(DMF)[4]、2-丁氧基乙醇∶水(1∶3，体积比)[8]、二乙二醇单乙醚(DGME)(加入1%硫代乙酰胺作为Pb络合剂)[72]、乙醇[74]，经溶解、超声后，不需要进一步处理样品即可直接检测。

直接溶解样品的方法简单、操作步骤少，减少了待测元素的损失，对于快速筛查和常规监测元素杂质非常重要。采用ICP-OES分析样品需考虑总固体溶解量(TDS)，常规分析中，分析溶液的TDS越低越好，一般控制在1%左右，TDS太高易导致炬管堵塞，Lásztity[7]、Lewen[8]、Wang[9]、Jia[17]、Fischer[70]、Al-Ammar[72]等采用了0.1%的样品浓度，Antes等[63]采用了0.4%和0.5%的样品浓度。较低的样品浓度不会造成仪器过载，同时也降低了基体效应，减少了谱线干扰。也有文献报道采用较高的TDS，比如1%[71]、2.5%[11,63,72]的样品浓度，这与检测使用的仪器和检测对象有关。

2.2 间接溶解法

因为药品由API和一些辅料组成，如粘合剂、着色剂、颜料等，这些物质很难采用直接溶解的方法消解，因此这样的样品需要采用湿法消化间接溶解。湿法消化间接溶解的关键是要确保样品完全溶解并且有较低的炭残留(RCC)[75]，重要的是最终样品溶液的酸度应该与参比溶液保持一致，因为参比溶液的酸度较高时，分析信号会降低[75]。湿法消化有可能会导致挥发性元素的损失，如Hg[76]，因此这类样品最好采用微波消解法消解。相对于敞开式湿法消化，微波消解采用密闭的消解罐，避免了样品在消解过程中挥发性组分的损失，也避免了外部环境的污染，大多数药品都可以只用HNO3消解[77]或者HNO3和H2O2混合消解。Raghuram等[10]用HNO3∶H2O2(7.5∶1，体积比)消解样品，采用ICP-OES分析了药物活性成分中的23种金属元素；Zachariadis[11]用5∶1的HNO3和H2O2消解，ICP-OES法分析了抗生素中的21种元素杂质，但值得注意的是，H2O2可能会因为试剂的纯度问题引起样品污染[78-79]。也可以用HNO3/H2SO4[80]，或HNO3/HCl[71,81-82]，或HNO3/HCl/H2O2消解样品[82]。当样品中有二氧化硅(SiO2)、二氧化钛(TiO2)或者滑石粉(Mg3Si4O10(OH)2)时，需加HF消解样品，比如HNO3∶HCl∶HF(3∶3∶1，体积比)[15]和HNO3∶HCl∶HF(2∶2∶1，体积比)[82]。

消解之后的样品一般用纯水进行稀释[13,70,77]，但由于Hg、Os和Pd在氧化性溶剂中挥发而不稳定，可采用稀盐酸(<0.5%)稀释[70-71,82]，且 Os和Pd因为受样品基质的影响，稀释时需额外加入稳定剂以保证结果的准确性，比如含有硫脲(0.01 mol/L)和抗坏血酸(0.1 g/L)的0.5%乙酸[83]，含有0.009 mmol/L KBrO3[71]或者0.01 mol/L硫脲[70]的1%HCl。

无论采用哪种方法制备样品，均需加标回收以确保方法的可行性和准确性。

3 结论与展望

元素杂质控制是药品质量安全保证的重要研究内容之一，根据《美国药典》的新通则USP<232>、USP<233>和ICH Q3D的元素杂质指南，现行的重金属检测方法在检测范围、准确性、灵敏度和专属性等方面均不能满足要求，其必将被ICH Q3D推荐的ICP-MS和ICP-OES所取代。ICP-MS似乎是最适合于药物中元素分析的技术手段，但ICP-MS灵敏度非常高，因此存在的干扰也比ICP-OES多，实际应用中如何消除这些干扰是关键。相比较于ICP-MS，ICP-OES虽然灵敏度较低，但干扰相对较少，并且具有操作简便，高通量等优点，因此选择哪一种方法分析元素杂质还要考虑检测目的和检测限度的要求。

随着中国正式加入ICH，中国药品的监管政策也必须遵循ICH的指南和标准。2015版《中国药典》重金属检查主要用于金属总量的控制，在中国与国际接轨的新形式下，下一版中国药典必将出现元素杂质的检测方法。符合ICH Q3D要求，是中国创新药走向国际市场的硬性条件，无论是中国制药企业还是监管部门，根据ICH Q3D的不同元素PDE值和不同服药途径，建立或评审原辅料或药物成品的元素限度，已经势在必行。