稳定期精神分裂症患者血浆炎症因子与症状相关性研究☆

冯薇 贾强 谭淑平 李佳 王志仁 黄隽超 田莉 谭云龙○☆

免疫细胞通路是当前精神分裂症疾病发生发展研究热点之一。免疫紊乱造成细胞因子不平衡与精神分裂症病理机制具有密切关系[1-2]。根据T淋巴细胞分泌细胞因子功能不同，可分为Th1细胞、Th2细胞，Th1细胞促炎系统参与细胞免疫并合成分泌肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等，Th2细胞抗炎系统介导体液免疫并合成分泌白介素 10（interleukin 10，IL-10）等。目前越来越多研究表明，精神分裂症存在促炎性细胞因子升高[3-4]，抗炎因子也存在一定改变[5]。但目前有关精神分裂症患者炎症因子的研究大多以首发未服药患者为对象。本研究以稳定期精神分裂症患者为研究对象，控制药物剂量、年龄、性别以及病程等的影响，通过分析炎症因子水平与临床症状间关系，探索促炎因子TNF-α、抗炎因子IL-10在疾病发生机制中可能的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究组来自2017年1-9月北京回龙观医院住院精神分裂症患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）精神分裂症的诊断标准；②年龄18～65岁；③阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale,PANSS）[6]中 P1妄想、P3幻觉性行为、P5夸大、P6猜疑／被害、G9异常思维内容评分均≤5分，P2概念紊乱≤4分。排除标准：①伴精神发育迟滞或脑器质性疾病；②存在严重衰退、冲动兴奋不合作或交流障碍；③伴发严重的焦虑、抑郁；④伴有物质滥用（烟草除外）；⑤妊娠或哺乳期妇女。共纳入75例患者。

对照组来自北京回龙观地区社区居民。入组标准：①年龄18～65岁；②无精神疾病；③无精神疾病家族史。排除标准同研究组。共纳入对照40名。

本研究经北京回龙观医院医学伦理委员会审查批准（批准号：2014-125）。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床症状评估 在采血当日上午由2名精神科主治医师使用PANSS评估患者临床症状的严重程度。在评估前，对评分员进行PANSS使用方法培训，2名评分员独立评估5例患者，一致性检验组内相关系数（intraclass correlation coefficient,ICC）＞0.8。PANSS共 30个条目，分为反应缺乏、思维障碍、激活性、偏执、抑郁5个症状群[7]。每条目根据严重程度分为7级 （1～7分分别表示从无到极重），分数越高提示症状越重。本研究以PANSS的5个症状群评分作为分析指标。

1.2.2 血浆炎症因子浓度测定 所有受试者入组后于晨6:30-7:00取空腹静脉血5 mL，置于K2EDTA抗凝真空管中，4 h内离心（3000 r/min，10 min），分离血浆，-80℃冰箱冻存备用待检测。采用流式液相多重蛋白定量技术（cytometric bead array，CBA）测定 TNF-α、IL-10浓度， 试剂盒由BD公司提供，检测步骤严格按照试剂盒说明书，测定均使用同一批号试剂盒，批内差异＜5%，批间差异＜7%。

1.3 统计学方法 数据采用Epidata 3.1进行双录入，使用SPSS 21.0进行统计学分析。采用独立样本t检验或检验比较人口学资料。两组血浆炎症因子浓度非正态分布，组间比较采用Mann-Whitney U检验。由于年龄在两组间有差异，进一步采用Spearman相关分析两组的血浆炎症细胞因子与年龄相关性。采用偏相关分析细胞因子与PANSS 5个症状群评分的相关性。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般情况 研究组完成血浆炎症因子检测75例，PANSS量表评估完成70例；对照组40名对照完成血浆炎症因子检测。研究组男性57例，女性18 例，年龄（53.8±7.6）岁；对照组男性 29 名，女性11名，年龄（45.4±6.2）岁。两组间性别差异无统计学意义（=0.17，P=0.68），年龄差异有统计学意 义 （t=6.06，P＜0.01）。 研究组首次发病年龄（25.5±8.4）岁，首次住院年龄（28.0±9.0）岁，总病程 （27.4±9.3）年，用药剂量折合氯丙嗪用量（445.5±283.9） mg/d。 PANSS 总分（68.7±10.8）分，其中反应缺乏因子（9.4±2.1）分，思维障碍因子（9.7±2.3）分，激活性因子（5.0±1.6）分，偏执因子（7.0±2.1）分，抑郁因子（6.9±2.7）分。

2.2 血浆炎症细胞因子 研究组TNF-α浓度高于对照组（Z=-8.17，P＜0.01），而两组的 IL-10 水平差异无统计学意义（Z=-1.15，P=0.25），见表 1。

表1 两组血浆细胞因子浓度

2.3 血浆细胞因子与年龄相关性 两组对象的年龄与血浆细胞因子TNF-α和IL-10之间均无统计学相关性（均 P＞0.05）。

2.4 血浆细胞因子与患者症状相关性 偏相关分析显示，将年龄、性别以及病程、氯丙嗪当量作为协变量进行控制，研究组TNF-α与PANSS 5个症状群中的反应缺乏因子（r′=-0.33,P=0.01）以及偏执因子（r′=-0.32,P=0.01）同时呈负相关。而 IL-10与PANSS 5个症状群评分之间未见统计学相关性（均 P＞0.05）。 见表 2。

表2 患者血浆细胞因子水平与PANSS各症状群评分的相关性（r）

3 讨论

本研究比较稳定期精神分裂症患者与健康对照的血浆促炎因子TNF-α和抗炎因子IL-10水平，结果显示，促炎因子TNF-α水平研究组高于对照组，而抗炎因子IL-10组间无明显差异。由于两组之间年龄存在差异，故将细胞因子与年龄进一步进行相关分析，结果显示两者间均无明显相关性。这与既往的研究结果基本一致：大量研究显示精神分裂症患者血清中TNF-α水平显著高于对照组的水平[8-10]，且浓度与年龄无关[10-11]。

本研究提示患者TNF-α水平与临床症状群中反应缺乏因子 （由PANSS中N1情感迟钝、N2情绪退缩、G7动作迟缓、G10定向障碍组成）以及偏执因子（由PANSS中P6猜疑/被害、P7敌对性、G8不合作组成）之间存在负相关。说明TNF-α水平与患者部分阳性症状及阴性症状均存在一定相关性。提示TNF-α浓度对于精神分裂症患者具有双重生物学效应。患者组TNF-α水平高于对照组，提示TNF-α在高浓度时可能会破坏机体免疫平衡状态，产生病理性损伤，破坏血脑屏障，从而对机体产生负性影响，对精神症状以及认知水平等造成影响[12]。然而本研究结果与既往研究也有不一致，关于急性期精神分裂症患者的研究发现，其TNF-α水平同样偏高，但与临床症状之间存在正相关[13-14]，考虑急性期患者处于急性期应激状态，与此时TNF-α处于较高的浓度有关系。提示在精神分裂症不同时期，TNF-α的表达水平不同。而TNF-α在高于正常而相对较低的浓度范围时，能够促进组织修复，调节炎症反应，对患者产生积极影响[15]。本研究中患者为稳定期精神分裂症患者，处于慢性应激状态[16]，可能在药物、康复等干预以及机体的代偿调节下，TNF-α回落到相对较低的浓度范围，对患者临床症状产生积极的影响[17-18]。既往对于慢性精神分裂症患者的研究较少，依然有研究显示TNF-α与临床症状之间存在负相关[18-19]。

与既往研究中关于急性期精神分裂症患者血清IL-10浓度水平有差异的研究结果不同[9]，本研究未发现抗炎因子IL-10在研究组与对照组间存在差异，在研究组中也未发现IL-10与临床症状之间存在相关性。提示IL-10在精神分裂症不同时期，表达水平不同，可能是疾病的状态性指标。

综上所述，本研究显示，稳定期精神分裂症患者血浆中促炎因子TNF-α较正常对照偏高，且与临床症状存在一定的负相关性。说明稳定期精神分裂症患者仍存在免疫激活状态，并且与病情严重程度间存在一定相关性。本研究存在以下不足之处：研究样本偏小，致使研究结论推广受限；横断面研究，无法判断炎症因子随病情的变化情况。后续研究拟扩大样本量、完善混杂因素的控制等，并将考虑对精神分裂症患者不同时期多次进行炎症因子检测及量表评估，分析炎症因子水平与临床症状之间关系，为进一步研究精神分裂症的神经病理机制提供参考依据。