Kleine-Levin综合征☆

陈瑞 杨军 冯金洲○☆

Kleine-Levin综合征是一类十分少见的睡眠相关疾病，1925年由Kleine首次报告相关病例，1936年经Levin详细阐述该病临床特点后，于1942年由Critchley和Hoffman将其命名为Kleine-Levin综合征[1]。本病的发病特点为反复发作性的过度嗜睡间伴正常行为周期。除过度嗜睡外，多伴有认知或情绪改变，摄食过度、强迫进食行为、性欲亢进及其他行为异常如易激惹、攻击行为及人格改变等。

1 流行病学

本病十分少见，发病率约为1/1000000～2/1000000[2]。发病以青少年为主，儿童及成人首次发病者少见，9岁之前及35岁以后发病者甚少；男性发病率是女性的三到四倍[3]。在一项239例的回顾性研究中发现，男性与女性的平均发病年龄均为15岁，发病年龄男性为4～80岁，女性为4～69 岁[4]。

2 病因及发病机制

Kleine-Levin综合征的病理机制尚不清楚，推测可能与基因、自身免疫、炎症，代谢等因素有关。Kleine-Levin综合征发病时存在局限但多灶性的脑病表现，功能影像学及EEG表明病变累及丘脑、前额叶及颞叶。颞叶功能异常可能解释患者存在的认知及现实感丧失等症状。而前额叶病变能说明情感淡漠及抑制解除等表现。同时，额叶病变也可能与食欲及行为异常有关[5]。下丘脑及丘脑病变则能解释过度睡眠及睡眠样行为。近年来有研究表明在38例KLS患者中发现位于3号染色体的突变基因，该突变基因在脑中表达病参与警觉状态的调节[6]。

感染可能诱发本病发病，从感染到发病间隔时间为3～5 d，包括EB病毒、肠道病毒、链球菌等，部分患者在感染流感病毒后引起脑炎后诱发本病[7]。回顾性研究发现该病偶有家族聚集现象，说明该病可能存在易感基因，但具体致病基因研究尚不明确。患者的一级亲属的患病风险增加 800～4000倍[3]，有研究显示家族性 KLS主要存在于同一代人，且症状较散发性KLS稍轻，发作频率更低[8]。

3 临床特征

本病具有间歇性、周期性发作的特点。首次发病前常伴有前驱诱发症状，以感染与发热最常见，约见于72%～96%的患者[9]，其他诱发因素包括饮酒或头部外伤史、睡眠剥夺、疫苗接种、头部外伤及牙科麻醉等[9-11]。一项台湾地区研究发现，本病的首次发病及复发与急性支气管炎、咽炎等呼吸道感染密切相关[9]。

既往认为本病表现为典型的过度嗜睡、摄食过度及性欲亢进三联征，而最新研究结果示仅约45%的患者可表现为典型的三联征。以反复发作性过度嗜睡伴不同形式的认知功能受损如意识模糊、淡漠、现实感丧失等临床表现者更为常见。患者常有饮食习惯的改变，主要表现为摄食过度及强迫进食。若给予食物剥夺，则易引起激惹行为。

性欲亢进在男性更为常见，表现为性行为异常，如过度手淫、重复或强迫行为。

患者常有社会交往能力下降，可伴有暂时性焦虑或抑郁。患者常有交流困难，执行功能减弱，记忆障碍、视觉障碍等[12]，或伴偏头痛、自主神经功能障碍等[13]。

部分患者出现认知能力下降，症状发作频率越高、症状持续时间越短、症状期睡眠程度越深常提示认知能力受损越严重[14]。

症状一般在首次发病的第一年发作次数最多，儿童期起病者发作频率高于青少年及成人起病者。一般认为，在发病的最初阶段发作频率越高，预示总病程越短[10]。

4 辅助检查

4.1 脑电图与多导睡眠脑电图 大约只有30%的患者发作时可见完全正常的脑电图，在70%的患者发作时可见EEG背景非特异性弥漫性减慢，包括α频率降低至7～8 Hz。亦可见低频高幅波如Δ波或θ波，可单独或连续出现，多于清醒时出现，主要见于双侧额颞叶或颞叶区域[15-16]。

尽管本病被分类为睡眠相关疾病，但多导睡眠脑电图所见一般难以解释其症状，且发作期前期与晚期所见、第一次发作与其后发作时的表现常不尽相同。研究发现，在一次发作的前半周期，慢波睡眠的比例减少，而在后半周期内，快动眼睡眠的比例明显减少[17]。总体来说，即使患者在一次发作时有高达12 h的睡眠期，仍有高达3～9 h处于闭眼、淡漠状态，主要表现为快动眼睡眠期间出现大于2次的睡眠表现。

4.2 影像学 头颅MRI及CT常规扫描一般正常，但SPECT扫描在发作期及间歇期均可见异常信号，表现为下丘脑，丘脑，尾状核和前扣带，眶前额叶和颞叶皮质的低灌注。rs-fMRI（resting-state functional Magnetic Resonance Imaging）可显示大脑的功能连接,有研究显示KLS患者背桥和额叶之间的功能连接减少[20]，研究显示KLS患者丘脑NAA水平与fMRI信号强度呈负相关，在工作记忆任务中患者由于相关神经元功能混乱，NAA水平较正常人群高，故呈低信号。FDG-PET显示额叶糖代谢增高，工作记忆任务中BOLD反应增强。颞叶的灌注减少可能是继发于脑内其他部位的病理过程，但也不排除间脑功能障碍的可能性。

4.3 实验室检查 目前尚未发现存在本病相关的特异性抗体。发作期血清检查一般正常，脑脊液细胞数及蛋白浓度一般正常，亦无寡克隆带阳性发现。90%嗜睡症患者脑脊液中食欲素A水平降低，部分症状期KLS患者也有类似表现，但不如嗜睡症典型[21]。

4.4 神经病理学 目前仅有4例尸检报告，其中3例皮质未见明显异常。仅有一例继发于副肿瘤综合征的患者发现在其颞叶与杏仁核有血管周围炎性细胞浸润。2例患者发现丘脑与下丘脑有脑炎表现，表现为炎性细胞及小胶质细胞大量浸润。1例患者有轻度炎性细胞浸润，而另外一例患者无明显炎性细胞浸润[22]。

5 诊断与鉴别诊断

尽管临床表现多种多样，Kleine-Levin综合征被定义为周期性睡眠过度性疾病，其国际诊断标准见表1[2]。入院一般常规检查包括血常规、血糖、白蛋白，电解质等评估肾脏及肝脏功能。血氧饱和度、生化检测（如血氨、肉碱、叶酸、Vit B12、丙酮酸盐、乳酸盐等）评估可能存在的内分泌疾病、卟啉病或莱姆病等。这些检查在Kleine-Levin综合征患者多无明显异常。临床主要与以下疾病相鉴别：

5.1 神经系统疾病 由于Kleine-Levin综合征发病率非常低，故出现相应临床表现时应首先考虑常见的神经系统疾病。患者首次就诊时多表现为急性精神行为异常，此时需要检查患者有无酒精史及毒麻药品接触史；头颅MRI排除器质性病变；脑电图除外颞叶癫痫等。在所有检查中最有价值的当属脑电图，约70%的患者在发作期脑电图可见局灶性或全面性的背景减慢[23]。

食物相关精神行为异常、言语错乱等需要与额颞叶痴呆等进行鉴别。摄食过度、性欲亢进等需与双侧颞叶损伤及眶额部损伤相鉴别。特发性木僵是Kleine-Levin综合征很少见的一个症状，主要见于中年患者，表现为木僵样症状，一般症状持续不超过48 h，多与苯二氮卓类药物中毒有关，可以淡漠状态鉴别。

表1 Kleine-Levin综合征诊断标准

5.2 精神性疾病

本病精神症状如妄想、幻觉多具有突发突止的特点。而精神疾病引起的妄想、幻觉等多为持续性，多不伴有淡漠、易疲劳及反应迟钝等临床表现，可作鉴别。

5.3 月经相关过度睡眠

症状出现于经期或者月经前期，伴随症状包括强制进食、性欲亢进、抑郁情绪等。症状一般持续3～15 d，一年发病一般不超过3次。

5.4 发作性睡病

该病以白天嗜睡、夜间睡眠紊乱为主要症状，青少年多见，常伴随下丘脑分泌素减少。该病与人类白细胞抗原高度HLA-DQB1*06:02高度相关，阳性率大于80%。

6 治疗

目前尚无效果相对确切药物。目前常用的药物包括兴奋剂、抗癫痫药、抗抑郁药、锂盐、抗精神药等。本病发作时，兴奋剂对精神及行为异常可能有效[10]。安非他明能显著改善嗜睡症状，利培酮可改善妄想症状，苯二氮类药物适用于发作期伴有严重焦虑的患者，发作初期予以金刚烷胺有助于终止发作。莫达非尼可减少症状的持续时间，但不能减少复发[25]。

对于频繁并难以控制的发作，可尝试给予锂盐拮抗治疗，据报道其总体有效率约为25%～62%。锂盐能减少症状持续时间及复发次数[26]。需要注意的是锂盐浓度必须长期达标，一旦有大于2 d的停药期，症状一般会在2～7 d内复发[27]。

抗癫痫药效果较锂盐相对较差，其中效果相对较好的属丙戊酸与卡马西平，可有效改善行为异常，建议丙戊酸剂量为1000 mg/d，此剂量下血清浓度约为65 μg/mL。

有报告称静脉注射甲基泼尼松龙（IVMP）可减少症状持续时间，通常在症状期前10 d使用获益最为明显[28]。