甲型流感合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌脓毒症一例

王丽靖，王晓敏

甲型流感病毒（influenza A virus）与其他细菌共感染是造成甲型流感高致病性与高死亡率的主要原因之一，特别是在老年人及儿童等易感人群中尤为突出［1-2］。对于临床医生高度怀疑的流感样病例，可早期应用神经氨酸酶抑制剂治疗，而不必等待病原学结果，在考虑与细菌共感染时，经验性选择抗菌药物应覆盖最常见的病原菌，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等，方可使患者最大程度获益。为提高临床医师对儿童重症流感合并细菌感染的认识，以利于早期识别和提高救治成功率，现将我院收治的1例危重症流感并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染病例资料报告如下。

1 病例报告

患儿 女，8岁，因发热伴精神差1 d，于2019年1月28日入我院。患儿于入院前3 d曾与高热患者（患儿母亲）密切接触后出现发热，体温最高39.1℃，自诉全身无力，伴憋气，精神及进食差，无其他伴随症状。住院当天上述症状加重，伴口周发绀，经皮测血氧饱和度（SpO2）0.79～0.82，予大流量吸氧后可上升至0.85～0.89，收入儿童重症监护病房（PICU）。患儿既往体健。患儿母亲经对症治疗已好转。入院时查体：体温37.2℃，脉搏151次/min，呼吸46次/min，血压（BP）95/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），吸氧下SpO20.85～0.88，吸入氧（FiO2）体积分数0.30。发育正常，营养好。急性病容，神志清，精神差。呼吸促，口周发绀，三凹征（+），手足暖，脉搏有力，毛细血管再充盈时间2 s。全身皮肤未见皮疹、黄染及出血点。双肺可闻及湿性啰音，心音有力，律齐，腹软不胀，肝脾未触及，四肢活动自如。神经系统查体未见异常。入院当时相关实验室检查如下，血气分析：酸碱度（pH）7.42，二氧化碳分压［p（CO2）］35 mmHg，氧分压［p（O2）］47 mmHg，全血碱剩余（BEb）-0.1 mmol/L。生化检查：血钠124 mmol/L，钾3.8 mmol/L，氯89 mmol/L，尿素氮（BUN）16.7 mmol/L，肌酐（Cr）108µmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）538 U/L，肌红蛋白345.5 µg/L，肌钙蛋白T 0.03µg/L，肌酸激酶（CK）2 169 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）27 U/L，转氨酶正常。痰甲型流感病毒核酸检测阳性，甲型流感病毒抗原检测阳性，其他病原（EB病毒、支原体、腺病毒、副流感等）检查未见异常。血白细胞介素6（IL-6）＞5 000 ng/L，监测血常规、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）变化，见表1。住院当时留取血培养2次、痰培养2次及住院11 d胸水培养2次，均提示存在MRSA感染，药敏结果见表2。

Tab.1 Blood routine,CRP and PCT changes during hospitalization表1 住院期间血常规、CRP、PCT变化

Tab.2 Culture results of blood,pleural effusion,sputum and drug sensitivity表2 血、胸水、痰培养及药敏结果

影像学检查：住院当天胸CT示双肺散在斑片状及结节状密度增高影，胸膜增厚，气管及左主支气管壁欠光滑，见图1 A～C。住院2、4、6 d胸X线片示双肺炎性实变，右肺为著，其动态变化见图2 A～C。住院11 d复查胸CT示右肺及左肺下叶炎性实变较前扩大，右肺及左肺上叶多发空腔影，左侧胸膜增厚，右侧胸腔积液，见图1 D～F。住院20 d复查胸CT显示双肺炎性实变较前吸收，双肺空腔影部分吸收，右侧胸腔积液吸收好转，见图1 G～I。住院10 d复查胸腔B超示右侧胸腔积液，最大液深2.8 cm，右侧肺实变，先后2次进行胸腔穿刺抽液。住院14 d复查胸腔B超示右侧胸腔积液，内见多量分隔及絮状低回声，最大液深1.6 cm，右侧肺实变。心电图示窦性心律，ST-T改变。住院1 d超声心动图示左室收缩功能减低，左室射血分数0.49，短轴缩短率0.24，心腔大小正常，次日复查超声心动图显示好转。

诊疗经过及病情转归：入院诊断重症肺炎、呼吸衰竭。患者在大流量吸氧下SpO2在0.85左右，血气分析示低氧血症，伴有明显的呼吸困难，住院1 h予无创呼吸机持续气道正压通气（CPAP），初始参数FiO20.60，呼气末正压（PEEP）6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。结合患儿可疑流感接触史，在冬季流感高发季节发病，迅速出现肺部弥漫性病变，低氧血症明显，高度可疑重症甲型流感，故入院时即予奥司他韦口服抗病毒治疗。患儿血常规示粒细胞缺乏、血小板进行性下降，CRP、PCT异常增高，胸CT示双肺散在斑片状及结节状密度增高影，考虑合并细菌感染可能性较大，故予头孢曲松及利奈唑胺静脉滴注联合抗感染治疗。住院2 h患儿出现上消化道出血，对症治疗1 d后好转。住院12 h昏迷，格拉斯哥（Glasgow）昏迷评分5分。住院20 h患者出现休克，BP 50/30 mmHg，尿量减少，超声心动图示左室收缩功能减低，心电图可见室性早搏，心肌酶CK、CK-MB明显增高，考虑心肌受累合并心功能衰竭，故予多巴酚丁胺强心治疗，控制入量，呋塞米减轻心脏负荷，并营养心肌等治疗。入院34 h患者循环稳定，尿量增加，复查超声心动图示心脏收缩功能逐渐恢复。住院2 d，停口服奥司他韦，予帕拉米韦静脉滴注。住院第4天，患者神志转清，同时血培养回报MRSA，依据药敏结果停用头孢曲松，继续利奈唑胺抗感染。住院8 d，血小板恢复正常。住院10 d患者呼吸衰竭纠正，期间呼吸机参数最高设置FiO20.70，PEEP 10 cmH2O。住院11 d患者仍有发热，复查胸部CT示病变范围进展伴右侧胸腔积液，见图1D～F。予胸腔穿刺抽液，先后共2次，总量约500 mL。住院15 d患者体温正常，复查CRP、PCT明显下降。住院20 d复查肺CT显示好转，见图1G～I。住院5、6、7 d各复查1次血培养均转阴，住院12 d复查胸水培养转阴。出院诊断：（1）甲型流感（危重症）；（2）脓毒症（MRSA）；（3）肺炎、脓胸；（4）多脏器功能障碍综合征（MODS）；（5）电解质紊乱。共住院23 d，病情好转出院。随诊1个月，患儿无不适症状，复查肺CT基本正常。

2 讨论

2.1 危重症流感病例早期识别 本例患者临床特点：（1）冬季流感高发季节发病，发病前有可疑流感接触史。（2）以持续高热、乏力、精神差等典型症状起病。（3）进展迅速，早期即出现呼吸衰竭，且以Ⅰ型呼吸衰竭为特点。（4）肺CT早期显示磨玻璃浸润影。（5）甲型流感病毒核酸、抗原检测阳性。（6）无菌体液（血、胸水）培养示MRSA阳性。（7）病情进展急骤，早期即出现MODS。故此患儿可确诊甲型流感（危重症）合并MRSA感染致脓毒症。儿童是流感的高发人群以及重症病例的高危人群，依据2018年版流感诊疗方案［3］，本例患儿出现呼吸衰竭及MODS符合危重症流感病例诊断标准。临床医生在流感高发季节应对重症及危重症做到早期识别，才能有效降低病死率。

Fig.1 The chest CT changes of the patient in different stages during the treatment图1 治疗过程中不同阶段胸部CT变化

Fig.2 Changes in the chest X-ray during the treatment图2 治疗过程中胸X线变化

2.2 甲型流感病毒与MRSA共感染的机制 本患儿近期无住院及用药史，入院时血液和胸水培养出相同菌株MRSA，符合社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染（community acquired-MRSA，CAMRSA）［4］。甲型流感病毒与细菌共感染后致死率高于细菌单独感染［5］，同样也是造成甲型流感高致病性与高死亡率的主要原因之一，其合并的常见菌属为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌［6］。2009—2010年流感大流行期间，美国一项针对儿童的回顾性研究提示，PICU收治的838例确诊为甲型流感H1N1亚型的患者中，21.8%存在明确细菌感染的病原学依据，其中金黄色葡萄球菌占39%，71例（8.4%）在入住PICU 72 h内合并金黄色葡萄球菌肺炎（其中MRSA比例为48%）；在既往健康的儿童中，早期合并MRSA肺炎是死亡的独立危险因素［7］。2014年美国一项多中心重症监护病房（ICU）的重症流感患者的回顾性资料显示，在507例患者中114例（22.5%）合并细菌感染，47例（9.3%）分离出金黄色葡萄球菌，是合并细菌感染的最常见病原［8］。甲型流感病毒与金黄色葡萄球菌共感染的可能机制为：（1）流感病毒侵袭呼吸道上皮细胞后，暴露细胞外分子结构和基底膜，与P-V杀白细胞素（Panton-Valentine leukocidin，PVL）的金黄色葡萄球菌黏附，促使金黄色葡萄球菌过度繁殖。而CA-MRSA产生的重要外毒素是PVL，其可以导致白细胞破坏和组织坏死，与坏死性肺炎的发生有关［9］。（2）部分金黄色葡萄球菌分泌的蛋白酶可活化血凝素（hemagglutinin，HA），增强流感病毒的感染性和致病性［10］。（3）流感病毒通过STAT1信号转导通路诱导了Ⅰ型干扰素的过度表达，抑制了17型免疫反应（包括IL-17和IL-22）介导的宿主防御功能，使其对MRSA 易感［11］。

2.3 CA-MRSA肺炎合并流感的临床特点 CAMRSA在社区感染中的比例呈逐年上升趋势，感染者多以平素身体健康的青少年为主［12］。本例患儿入院时血常规示粒细胞缺乏、血小板迅速降低，同时CRP、PCT异常增高，胸X线片示多肺叶浸润伴有结节样影像，均符合金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌感染的特点，与PVL的破坏作用可能相关。该患儿同时具备流感和MRSA脓毒症的临床特点和证据，2种致病原互相协同、促进，导致病情更加危重、进展急骤，早期即出现MODS。MRSA易播散性的特点常引起坏死性肺炎，重者可危及生命［13］。与栾巍等［14］报道的16例CA-MRSA肺炎的临床特点相似，其中8例有流感样症状。结合本例患者，笔者认为当甲型流感病人合并细菌感染时，依据以上临床特点应高度怀疑MRSA感染。

本例患儿自发病24 h内应用奥司他韦，自发病48 h确诊甲型流感。对临床医生高度怀疑的流感样病例，可早期应用神经氨酸酶抑制剂治疗，而不必等待病原学结果，这可使患者最大程度获益。若考虑合并细菌感染时，经验性选择抗菌药物应覆盖最常见的病原菌，尤其是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等。在联合治疗48 h后患儿体温即呈下降趋势，5 d后3次复查血培养转阴，PCT及CRP显著下降，临床症状缓解较快，治疗效果明显。我们体会此患儿救治成功的关键是早期识别了流感，并认识到可能同时存在革兰阳性球菌的混合感染，从而给予了及时、正确的针对性治疗，这对于危重症病例尤其重要。