吲哚美辛肠溶片与布洛芬口服治疗早产儿动脉导管未闭的效果及对血清FC、cTnT、CK-MB水平的影响

梁颖娜　包莉娜　李立新

【摘要】 目的：探讨吲哚美辛肠溶片与布洛芬口服治疗早产儿动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）的疗效及对血清游离胆固醇（FC）、血清肌钙蛋白T（cTnT）、磷酸肌酸激酶杂化型（CK-MB）水平的影响。方法：选取2016年6月-2019年6月本院80例PDA早产儿，按随机数字表法分为对照组和试验组，每组各40例。对照组进行吲哚美辛肠溶片口服治疗，试验组进行布洛芬口服治疗。比较两组PDA关闭率、血清FC、cTnT、CK-MB水平及不良反應发生情况。结果：试验组PDA关闭率（97.50%）与对照组（95.00%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后血清FC、cTnT及CK-MB水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后血清FC、cTnT及CK-MB水平均明显低于治疗前（P<0.05）。试验组不良反应发生率为7.50%明显低于对照组的32.50%（P<0.05）。结论：吲哚美辛肠溶片与布洛芬口服均可促进PDA早产儿动脉导管闭合，疗效显著，但口服布洛芬不良反应更少，安全性更高。

【关键词】 早产儿动脉导管未闭 布洛芬 吲哚美辛肠溶片

Effect of Indomethacin Enteric-coated Tablets and Ibuprofen Oral Therapy of Premature Infants with Patent Ductus Arterioides and Its Effect On Serum Levels of FC， cTnT and CK-MB/LIANG Yingna， BAO Lina， LI Lixin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： 053-056

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Indomethacin Enteric-coated Tablets and Ibuprofen oral therapy on premature infants with patent ductus arteriosus （PDA） and its effect on serum free cholesterol （FC）， troponin T （cTnT） and phosphocreatine kinase hybridized type （CK-MB）. Method： From June 2016 to June 2019， 80 premature infants with PDA in our hospital were selected. According to the random number table method， they were divided into the control group and the experimental group， 40 cases in each group. The control group was treated with oral therapy of Indomethacin Enteric-coated Tablets， and the experimental group was treated with oral therapy of Ibuprofen. PDA closure rate， serum FC， cTnT， CK-MB levels and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The PDA closure rate of the experimental group （97.50%） was compared with that of the control group （95.00%）， the difference was not statistically significant （P>0.05）. There were no statistically significant differences in the levels of serum FC， cTnT and CK-MB in the two groups before and after treatment （P>0.05）. The levels of serum FC， cTnT and CK-MB in the two groups after treatment were significantly lower than before treatment （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the experimental group was 7.50% significantly lower than 32.50% in the control group （P<0.05） . Conclusion： Indomethacin Enteric-coated Tablets and Ibuprofen oral therapy can promote the closure of ductus arteriosus in premature infants with PDA， with significant efficacy. But oral Ibuprofen has fewer adverse reactions and is safer.

[Key words] Premature infants with patent ductus arterioides Ibuprofen Indomethacin Enteric-coated Tablets

First-authors address： Baiyun Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou 510400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.013

动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）多见于早产儿，偶尔见于足月儿，一般体重越低、胎龄越小的早产儿，发生PDA的概率越高[1]。PDA一方面会增加肺部血流量，对其呼吸状态造成严重不良影响;另一方面会减少体循环血流量，使脑、肾脏、肠系膜血流速以及流量异常，是导致早产儿后遗症发生率较高、存活率较低的重要原因之一[2-3]。血清游离胆固醇（FC）、血清肌钙蛋白T（cTnT）及磷酸肌酸激酶杂化型（CK-MB）均为重要的心肌损伤标志物，PDA患儿心肌细胞受到不同程度的损伤，FC、cTnT、CK-MB水平均会明显升高。布洛芬以及吲哚美辛均为临床治疗PDA的常用药，为进一步探究吲哚美辛肠溶片与布洛芬口服治疗早产儿PDA对血清FC、cTnT、CK-MB水平的影响，本研究随机选取2016年6月-2019年6月在本院儿科住院治疗的80例PDA早产儿进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月-2019年6月在本院儿科住院治疗的80例PDA早产儿。采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组各40例。纳入标准：（1）胎龄均小于35周;（2）均经超声心动图检查确诊为PDA，并且满足以下一项或多项标准：①胸骨左上缘存在不规律杂音。②少尿。③血压波动较大，压差大于25 mm Hg（133 Pa=1 mm Hg）。④胸部X线示肺充血;（3）体重小于2 000 g。排除标准：（1）合并其他先天畸形、遗传性疾病者;（2）存在药物过敏史者;（3）缺血缺氧性脑病者;（4）重度感染者;（5）休克难以控制、败血症者;（6）凝血功能、染色体异常者;（7）合并心肌炎等疾病者;（8）研究前接受过对症治疗者。所有患儿家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组予以0.2 mg/kg吲哚美辛（生产厂家：上海新黄河制药有限公司;批准文号：国药准字H31020148，规格：25 mg），以95%乙醇充分溶解，温水稀释，每隔12 h口服1次，共计用药3次。试验组予以布洛芬（生产厂家：中美天津史克制药有限公司;批准文号：国药准字H10900089，规格：0.3 g）口服，首次剂量为10 mg/kg，第2、3次剂量为5 mg/kg，每隔24 h用药1次，共计用药3次。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组PDA关闭率。在治疗结束后，两组均以超声心动图检查确认PDA是否关闭。（2）比较两组治疗前后血清FC、cTnT及CK-MB水平。治疗前后，抽取两组2 mL空腹静脉血，离心处理5 min，离心速率3 000 r/min，以酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清FC、cTnT及CK-MB，试剂均由上海斯信生物科技有限公司提供，一切操作谨遵相关标准完成。（3）比较两组不良反应发生情况。包括腹胀、上消化道出血、血尿素氮升高、血小板减少及坏死性小肠结肠炎（NEC）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;計数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 试验组男22例，女18例;胎龄28～35周，平均（32.12±1.04）周;出生时体重1 052～2 314 g，平均（1 685.26±106.55）g;

分娩方式：自然分娩13例、剖宫产27例;动脉导管直径1.2～2.3 mm，平均（1.72±0.22）mm。对照组男24例，女16例;胎龄27～35周，平均（32.18±1.02）周;出生时体重1 058～2 324 g，平均（1 685.37±106.42）g;分娩方式：自然分娩

14例、剖宫产26例;动脉导管直径1.3～2.2 mm，平均（1.74±0.21）mm。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组PDA关闭率比较 试验组PDA关闭率为97.50%（39/40），对照组PDA关闭率为95.00%（38/40），两组比较差异无统计学意义（字2=0.346，P=0.556）。

2.3 两组治疗前后血清FC、cTnT、CK-MB水平比较 治疗前后，两组血清FC、cTnT及CK-MB水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组FC、cTnT及CK-MB水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.4 两组不良反应发生情况比较 试验组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（字2=7.813，P=0.005），见表2。

3 讨论

PDA是早产儿中极为常见、多发的一种心脏问题，在先天性心脏病病例中PDA占21%，与早产儿管径较大、管壁较薄密切相关[4-5]。有临床研究表明，体重及胎龄越小的早产儿，PDA发生率越高，一般胎龄在30周以下的早产儿，PDA发生率高达33%，28周以下早产儿，则高达60%[6-8]。PDA如果治疗不及时、方法不当，病情严重的患者会出现喂养不耐受、肺出血、脑室内出血、充血性心力衰竭等并发症，上述并发症的发生均与左向右分流有着极为密切的联系[9-10]。

当前，临床治疗PDA有手术治疗、药物治疗，但由于手术治疗需要切开胸廓，极易引发喉神经麻痹、感染、乳糜胸、气胸等，安全性较差，因此手术治疗一般作为药物治疗失败的最终选择[11-12]。本研究结果显示试验组PDA关闭率（97.50%）与对照组（95.00%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示吲哚美辛肠溶片与布洛芬在PDA早产儿治疗中，PDA关闭率均较高。布洛芬与吲哚美辛均为前列腺素合成酶抑制剂，促进、诱导开放动脉导管闭合的原因均与对前列腺素的抑制作用有关，两者的作用机制相似。本研究结果接近于张小玲[13]研究结果。PDA早产儿由于心肌细胞相对较小，心肌纤维含量不足，心脏储备能力以及心脏收缩能力明显比正常胎儿弱，心肌细胞受损的概率更高。心肌酶谱检测、心电图、超声心动图等均可检测、诊断患儿心肌受损程度，其中超声心动图是诊断PDA的金标准，可准确反映出心脏血流状态、心脏结构等，但对于早产儿心肌损伤的诊断敏感性相对较低[14-15]。心电图可以诊断出心肌缺氧、缺血改变，但由于早产儿胸廓直径相对较小且配合度较差，诊断难度较大。CK-MB主要来源是心肌细胞，也是目前临床公认的判定心肌细胞损害程度的敏感性指标。血清cTnT不仅仅是成人急性心肌梗死、不稳定心绞痛的重要标志物，而且是早产儿PDA、窒息新生儿疾病诊断的重要指标，因为PDA早产儿动脉导管部位左向右分流，会引起心肌缺血，进而导致cTnT含量升高[16-17]。PDA早产儿由于动脉导管长期未闭合，血清FC含量明显升高。因此本研究通过检测血清FC、cTnT、CK-MB水平变化情况，判定口服吲哚美辛肠溶片与布洛芬的治疗效果。本研究结果显示，两组治疗后血清FC、cTnT与CK-MB水平均明显低于治疗前（P<0.05）。提示吲哚美辛以及布洛芬均可降低PDA早产儿机体血清FC、cTnT及CK-MB水平。吲哚美辛属于前列腺素合成抑制剂，对前列腺素合成具有明显的抑制作用，可有效降低PDA患者机体血清前列腺素水平，诱导动脉导管平滑肌收缩，减少肺动脉、主动脉分流、压差，加快动脉导管闭合，降低血清FC、cTnT、CK-MB水平。

本研究结果显示，试验组不良反应发生率为7.50%明显低于对照组的32.50%（P<0.05）。提示布洛芬与吲哚美辛肠溶片比较，不良反应相对更少。吲哚美辛应用于早产儿PDA治疗中，其作用效果与药物浓度有着极为密切的联系，一般血药浓度大于600 mg/L时，导管闭合率在50%，血药浓度大于1 400 mg/L时，导管闭合率在75%，1 400 mg/L的血药浓度，就会引起肾毒性，因此吲哚美辛在早产儿PDA治疗中，安全范围狭窄[18-19]。吲哚美辛肠溶片极易引起肠系膜、肾脏血流减少，具体表现为腹胀、上消化道出血、血尿素氮升高、血小板减少等，安全性较差，患者耐受性、接受度较低。吲哚美辛口服制剂的溶解度较差，会刺激胃肠道，引起消化道损伤。但布洛芬价格低廉、口感好、服用方便、易于掌握剂量、胃肠道不耐受概率较低，是目前早产儿PDA治疗中的一种理想药物。本研究结果与郭明等[20]研究结果类似。

综上所述，吲哚美辛肠溶片与布洛芬治疗PDA早产儿均可促进动脉导管关闭，降低机体血清FC、cTnT及CK-MB水平，而布洛芬治疗不良反应更少，临床应用价值较高，可作为PDA早产儿首选的治疗药物。

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（收稿日期：2019-10-30） （本文编辑：田婧）