左乙拉西坦联合丙戊酸对癫痫患者脑电图改变及复发率的影响

李鹏　李爱歆

【摘要】 目的：探究左乙拉西坦聯合丙戊酸对癫痫患者脑电图改变及复发率的影响。方法：选取2017年5月-2019年3月本院收治的癫痫患者156例，依据临床治疗方案不同将其分为研究组与对照组，每组78例。对照组在常规治疗基础上采用丙戊酸治疗，研究组在对照组基础上联用左乙拉西坦，观察两组患者脑电图改善情况、临床有效性、细胞因子水平及不良反应发生情况、24 h复发情况。结果：研究组脑电图改善率为85.3%，高于对照组的60.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组临床总有效率为96.2%，高于对照组的85.9%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组24 h内复发率为3.8%，低于对照组的14.1%，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组不良反应发生率为5.1%，低于对照组的17.9%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在神经内科中采用左乙拉西坦与丙戊酸联合方案治疗癫痫，可显著改善其脑电图，降低复发率，降低MMP-9等水平，安全有效，值得在神经内科临床中广泛应用及推广。

【关键词】 左乙拉西坦 丙戊酸 癫痫 脑电图改变 复发率

Effect of Levetiracetam Combined with Valproic Acid on EEG Changes and Recurrence Rate in Epileptic Patients/LI Peng， LI Aixin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： 0-023

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Levetiracetam combined with Valproic Acid on EEG changes and recurrence rate in epileptic patients. Method： A total of 156 patients with epilepsy admitted to our hospital from May 2017 to March 2019 were selected. They were divided into study group and control group according to different clinical treatment regimens， 78 cases in each group. The control group was treated with Valproic Acid on the basis of conventional treatment. The study group used Levetiracetam on the basis of the control group. EEG improvement， clinical efficacy， cytokine levels， adverse reactions and 24 h recurrence were compared between the two groups. Result： The improvement rate of EEG in the study group was 85.3%， higher than 60.3% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of the study group was 96.2%， higher than 85.9% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of MMP-9， NSE and TNF-α in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The recurrence rate of the study group was 3.8% within 24 h， lower than 14.1% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was 5.1%， lower than 17.9% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the department of neurology， the combination of Levetiracetam and Valproic Acid in the treatment of epilepsy can significantly improve the EEG， reduce the recurrence rate， the level of MMP-9 and so on， safe and effective， it is worthy of being widely used and promoted in the clinical neurology.

[Key words] Levetiracetam Valproic acid Epilepsy Electroencephalogram changes Recurrence rate

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.005

在神经内科中癫痫属于常见且多发疾病，在临床中患病率较高。其表现为发作期意识性障碍、自主神经及行为等异常，部分患者会伴有不同程度颅内压升高。在临床中具有较高的致死致残率[1]。因此预防及控制癫痫发作，需采用合理的抗癫痫药物，避免形成不可逆性中枢神经损伤等。当前临床中常用药物有丙戊酸、左乙拉西坦等，在控制癫痫发作方面具有较好的疗效。左乙拉西坦为抗癫痫新型药物之一，其临床特点为起效快及作用强等。相关临床研究中对于以上药物治疗癫痫均有报道，且部分临床专家认为常规用药丙戊酸，患者会出现耐药性，且相关研究中报道其复发率较高[2]。因此本研究采用左乙拉西坦与丙戊酸联合的方式治疗癫痫，以此观察患者脑电图改善及复发率情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月-2019年3月本院收治的癫痫患者156例，纳入标准：（1）均符合《临床诊疗指南·癫痫病分册》中癫痫的诊断标准;（2）均行脑部CT或颅脑MRI检查确诊为癫痫;

（3）行脑电图检查其发作期具有尖棘波等;（4）两组患者临床表现为口唇或口咽肌等短暂性强直及阵挛发作或抽动。排除标准：（1）精神类疾病患者或认知障碍患者;（2）合并患有心肺、肝肾等功能性不全的;（3）患有慢性合并症如糖尿病、高血压等;（4）妊娠期或哺乳期女性;（5）治疗依从性较差或中途退出的。依据临床治疗方案的不同将其分为研究组与对照组，每组78例。患者均知情且签署知情同意书，研究经本院伦理委员会审核后许可。

1.2 方法

1.2.1 基础治疗 两组患者在入院确诊后，均进行静注10～20 mg地西泮注射液（生产厂家：哈药集团三精制药股份有限公司，批准文号：国药准字H23021885，规格：2 mL︰10 mg）治疗，速率5 mg/min;如若患者病情在静注完地西泮注射液后30 min仍控制无效，再次为患者静脉滴注地西泮，将100～200 mg地西泮溶解于500 mL生理盐水中，为患者静脉滴注，并依据患者病情实际情况调整滴注速度，并肌注苯巴比妥鈉注射液（商品名：鲁米那，生产厂家：天津金耀药业有限公司，批准文号：国药准字H12020381，规格：1 mL︰0.1 g），100～

200 mg/次，必要时可4～6 h重复1次。治疗过程中保障患者呼吸通畅，同时纠正其水、电解质、酸碱等平衡，头部行低温处理避免脑水肿。

1.2.2 对照组 采用单一给药方案。基于基础治疗方案，采用注射用丙戊酸钠（商品名：德巴金，生产厂家：四川科瑞德制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20084540，规格：0.4 g×4瓶）治疗。首次剂量15 mg/kg，静注5 min内完成，后取本品400 mg将溶解于250 mL生理盐水中，行静滴，在8～12 h将溶液静滴完，总量为30 mg/（kg·d）。

1.2.3 研究组 采用联合用药方案。研究组在对照组基础上联用左乙拉西坦片[商品名：开浦兰，生产厂家：优时比（珠海）制药有限公司，批准文号：国药准字J20160085，规格：0.5 g×30片]，口服给药，1片/次，2次/d，如若以上治疗未能有效控制癫痫症状，则需酌情增加治疗剂量。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组脑电图改善情况。运用数字化脑电图仪（上海医疗器械高技术公司，型号：ND-97型）监测患者治疗后脑电图情况，行24 h视频动态监测。采用脑电图分级标准（中文版）评价患者脑电图情况，分为正常脑电图、界限性脑电图、轻度异常脑电图、中度异常脑电图及重度异常脑电图[3]。治疗后脑电图情况恢复正常为改善。（2）比较两组临床有效性。于治疗后评估两组患者治疗的有效性，评价参照中华医学会全国癫痫病学术会议中公布的疗效判定标准。显效：手、眼及四肢抽搐痉挛等症状均消除，且发作频率降低幅度≥75%;有效：手、眼及四肢抽搐痉挛等症状均显著改善，但未完全消除，发作频率降低幅度为51%～74%;无效：未达到以上治疗标准，患者抽搐痉挛等症状无改善迹象或加剧，发作频率降低幅度≤50%[3]。总有效=显效+有效。（3）比较两组治疗前后细胞因子水平。血清制备：治疗前及治疗后两个时间点取两组患者空腹状态下肘静脉血样2 mL，

置于抗凝干燥中，采用离心机离心，后获取上层清液，将其放置于冰箱中保存备用。采用酶联免疫吸附性试验（ELISA）及其配套试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）检测神经元特异性烯醇化酶（NSE）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。（4）比较两组不良反应发生情况。记录两组患者治疗后不良反应发生情况，包括恶心呕吐、轻微失眠、感觉异常及情绪异常。（5）同时统计两组患者24 h内复发情况，包括意识性障碍、自主神经及行为等异常行为。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组男45例，女33例;年龄26～75岁，平均（50.5±3.6）岁;病程2个月～3年，平均（1.3±0.3）年;发作分类：局灶性发作58例，全面性发作20例。对照组男39例，女39例;年龄23～74岁，平均（50.3±3.2）岁;病程3个月～3.2年，平均（1.4±0.4）年;发作分类：局灶性发作45例，全面性发作33例。两组患者的性别、年龄、病程、发作分类资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组脑电图改善情况比较 研究组脑电图改善率为85.3%（58/68），高于对照组的60.3%（38/63），差异有统计学意义（字2=10.42，P<0.05）。见表1。

2.3 两组临床有效情况比较 研究组临床总有效率为96.2%，高于对照组的85.9%，差异有统计学意义（字2=5.955，P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后细胞因子水平比较 治疗前，两组MMP-9、NSE及TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率为5.1%（4/78），低于对照组的17.9%（14/78），差异有统计学意义（字2=6.652，P<0.05）。见表4。

2.6 两组复发情况比较 研究组24 h内复发率为3.8%（3/78），低于对照组的14.1%（11/78），差异有统计学意义（字2=5.995，P<0.05）。

3 讨论

神经内科中癫痫为常见且多发疾病之一，其诱发因素较为复杂。癫痫的临床特点为起病急，极易对中枢神经系统造成不可逆性损伤[4]。因此在神经内科中治疗该病主要采用控制发作、起效快且安全可靠的药物治疗[5]。当前临床中治疗癫痫的药物有苯二氮卓类，如地西泮等，但用药患者普遍耐受性较差，且极易产生不同程度的不良反应，病情易反复发作，长时间用药对患者呼吸系统、体循环系统、瞳孔及意识造成较为严重的损伤，且作用时间短暂等，因此在临床中基本将其用作癫痫的急救或基础性治疗方案[6]。在当前的临床中对于癫痫的发病机制并未完全阐述，相关临床研究表明其发病机制与中枢神经元的兴奋性及抑制性失衡，而诱发的异常放电有关，因此导致患者的临床表现为失张力发作、短暂性强直及阵挛性发作等[7]。

本研究主要对左乙拉西坦联合丙戊酸对癫痫患者脑电图改变及复发率的影响加以探究，临床疗效甚佳，结果显示：研究组脑电图改善率为85.3%，高于对照组的60.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组临床总有效率为96.2%，高于对照组的85.9%，差异有统计学意义（P<0.05），以上结果提示研究组治疗方案可有效改善患者脑电图异常情况，降低其癫痫发作次数，提升临床治疗效果。丙戊酸钠为广谱抗癫痫药且不含氮，可选择性增强突触后膜对神经介质γ-氨基丁酸的作用，并提升神经元的抑制性，以此起到抗癫痫的功效，但当丙戊酸钠的血药浓度达到一定值时会对患者的认知、生殖、内分泌系统及运动等方面产生影响，因此在临床治疗中需联合用药治疗[8-9]。而左乙拉西坦为抗癫痫药的新一代，其属于吡拉西坦类衍生物质，且与常规性抗癫痫药相比，其作用机制具备独特性，可不通过增强神经介质γ-氨基丁酸的生物活性及低电压激活钙电流的抑制作用发挥抗癫功效，而有效结合脑组织中突触囊泡蛋白2A，调控神经递质的合成及释放，并有效抑制神经元异常放电，发挥抗癫痫作用[10-11]。同时，该药物具有口服吸收快、降低蛋白结合率、无须肝脏代谢、患者的耐受性较好、用药安全有效的特点[12-13]。部分临床研究中对其用药安全性及药理作用详加研究，表明该药具有高生物利用度及渗透性，口服吸收性甚佳，可于短时间内通过血脑屏障[14-15]。且丙戊酸钠与左乙拉西坦两种药物的作用机制不同，联用可有效缓解患者的临床症状，改善其脑电图异常情况[16]。表3结果显示：治疗后，研究组MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示研究组治疗方案可有效降低患者细胞因子水平。因癫痫的发病机制并未完全阐述，部分临床研究中报道其与炎性状态、免疫系统失衡存在正性相关，在脑电检测时其痫性处于放电状态，诱发神经细胞受损，后激活免疫系统，诱发NSE、MMP-9及TNF-α等细胞因子的合成及分泌失衡，癫痫发作时机体自由基分泌失衡，血脑屏障被破坏，致使以上细胞因子进入机体，因此以上细胞因子水平可有效评价癫痫临床症状及预后情况，特别是NSE，可作为神经元或神经细胞损伤的敏感性指标，可直观反应损伤数量及程度，且与损伤呈正性相关[18-19]。MMP-9水平与血脑屏障破坏程度存有相关性，且为正性，且因此该指标可作为评估患者病情的标志性指标之一[19]。因此降低以上指标水平，可提升临床疗效，缓解神经损伤程度，改善症状。表4结果显示研究组24 h内复发率为3.8%，低于对照组的14.1%，差异有统计学意义（P<0.05）。研究組不良反应发生率为5.1%，低于对照组的17.9%，差异有统计学意义（P<0.05）。提示研究组治疗方案的安全性较高，可降低复发率，联合用药可提升患者的耐受性，提升临床疗效。

综上所述，在神经内科中采用左乙拉西坦与丙戊酸联合方案治疗癫痫，可显著改善其脑电图，降低复发率，降低MMP-9等水平，安全有效，值得在神经内科临床中广泛应用及推广。

参考文献

[1]陈庆贤，陈海，刘丽霞，等.左乙拉西坦与拉莫三嗪治疗丙戊酸无效型成人难治性癫痫部分性发作的效果比较[J].山东医药，2017，57（16）：88-90.

[2]王加朋，梁彩艳.丙戊酸钠、奥卡西平与左乙拉西坦分别治疗小儿癫痫的疗效及对认知功能的影响[J].药物评价研究，2017，40（5）：687-690.

[3]于奇.醒脑静联合丙戊酸钠、左乙拉西坦对老年脑卒中后癫痫患者脑电图表现及预后的影响分析[J].医学临床研究，2018，35（5）：856-859，863.

[4]吴勇，费福建.LEV联合丙戊酸治疗对癫痫患者脑电图改变及临床效果研究[J].西南国防医药，2017，27（2）：149-151.

[5] Zhang Q，Yang F，Hu Z，et al.Resting-state fMRI revealed different brain activities responding to valproic acid and levetiracetam in benign epilepsy with central-temporal spikes[J].Eur Radiol，2017，27（5）：2137-2145.

[6]佘晓佳，吴国栋，孟祥红，等.左乙拉西坦联合中药治疗部分性癫痫发作疗效及对脑电图的影响[J].现代中西医结合杂志，2018，27（9）：993-996.

[7]林诗映，韦倩娜.丙戊酸钠联合依达拉奉对脑梗死继发癫痫患者神经元特异性烯醇化酶脑电图及不良反应的影响[J].中国药物与临床，2019，19（3）：435-437.

[8]李雄飞，陈劲松，刘琦，等.丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗癫痫的59例不良反应的案例分析[J].实用药物与临床，2019，22（3）：317-320.

[9] Wang X，Luo Y，Liu S，et al.MicroRNA-134 plasma levels before and after treatment with valproic acid for epilepsy patients[J].Oncotarget，2017，8（42）：72748-72754.

[10]莫肇.安脑丸联合丙戊酸钠对癫痫部分性发作的疗效及认知功能的影响分析[J].中国医学创新，2017，14（25）：108-111.

[11]邬刚，吴海燕，许虹，等.左乙拉西坦与丙戊酸钠用于颞叶癫痫添加治疗的疗效对比[J].中国医院药学杂志，2018，38（18）：1953-1956.

[12] Mahmoud L B，Hakim A，Ghozzi H，et al.Influence of age and co-medication on the steady-state pharmacokinetics of valproic acid in Tunisian patients with epilepsy[J].Rev Neurol （Paris），2017，173（3）：159-163.

[13]颜红，李旭阳，毛友兵，等.家长依从性对癫痫患儿治疗效果的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2017，24（2）：137-139.

[14]潘雯，丁晶，汪昕.抗癫痫药与抗感染药相互作用研究进展[J].中华神经科杂志，2018，51（9）：758-762.

[15] Zuberi N A，Baig M，Bano S，et al.Assessment of atherosclerotic risk among patients with epilepsy on valproic acid， lamotrigine， and carbamazepine treatment[J].Neurosciences （Riyadh），2017，22（2）：114-118.

[16]周莎莎，龙治华，王载忠.奥卡西平联合左乙拉西坦治疗对癫痫患儿脑电图及血清S-100β蛋白、胶质纤维酸性蛋白水平的影响[J].中華实用儿科临床杂志，2018，33（14）：1099-1101.

[17]尹君平.丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（5）：112-114.

[18] Finsterer J，Scorza F A.Effects of antiepileptic drugs on mitochondrial functions， morphology， kinetics， biogenesis， and survival[J].Epilepsy Res，2017，136：5-11.

[19]徐晓科，王治静，汪东，等.左乙拉西坦治疗小儿癫痫110例疗效及对患儿生活质量的影响[J].陕西医学杂志，2017，46（9）：1268-1269，1290.

（收稿日期：2019-09-26） （本文编辑：姬思雨）