左旋氨氯地平对原发性高血压大鼠血管内皮功能及左室肥厚的影响

王俏俏，王苹莉，陈雪静

（温州市中西医结合医院，浙江 温州 325035）

原发性高血压多因遗传和环境因素导致，病因复杂，治疗难度大。目前，临床应用较为广泛的降压药物是左旋氨氯地平[1]，但其研究仅局限于临床降压效果，而对靶器官和血管的保护作用尚缺乏深入研究。因此，研究左旋氨氯地平保护高血压患者受损血管内皮的机制以及评价药效有利于临床正确、安全用药。

1 材料与方法

1.1 材料 选择原发性高血压大鼠20只（温州医科大学实验动物中心提供，合格证号：SYXK（浙）-20180013），雌雄不限，体质量 200～220g，周龄 8～11周；左旋氨氯地平由先声药业有限公司提供；Powerlab生物信号采集与分析系统采用澳大利亚AD Istrument；BP-6无创血压测量系统由成都泰盟科技有限公司提供。

1.2 方法 20只大鼠随机分为高血血压组和氨氯地平组，每组10只，高血压组给予安慰剂治疗，氨氯地平组给予左旋氨氯平治疗，采用2mg/（kg·d）溶于2mL生理盐水灌胃法给药。同时选择同周龄健康大鼠10只作为正常组。三组在用药前和用药后4、8、12周采用尾动脉测压法测定各组大鼠血压。取出心脏，沿室间隔剪开左右心室，以滤纸吸干水分后分别称量左心室质量，计算左室质量（LVW）/体质量（BW），表示左室肥厚程度。末次给药24小时后用20%的乌拉坦（1.5mg/kg）麻醉，腹主动脉采血，检测血清NO、内皮素（ET）及超氧化物歧化酶（SOD）水平；用Powerlab信号采集与分析系统记录0、4、8、12 周心率（HR）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张期末压（LVEDP）和左室内压最大变化速率（±dp/dtmax）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计数资料以百分率表示，采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，采用 t检验。

2 结果

2.1 左室肥厚 与正常组比较，高血压组和氨氯地平组BW、LVW、LVW/BW均明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。用药后，氨氯地平组LVW和LVW/BW较高血压组均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。 详见表 1。

表1 各组大鼠左心室肥厚比较（±s）

表1 各组大鼠左心室肥厚比较（±s）

与高血压组比较*P＜0.05；与正常组比较#P＜0.05

组别 n L V W（m g） B W（g） L V W/B W（m g/g）正常组 1 0 7 1 5.6 3±4 8.6 2 2 8 9.6 7±7.5 2 2.2 1±0.2 1高血压组 1 0 9 4 5.7 2±2 3.4 9# 3 2 0.6 7±6.4 8# 2.9 6±0.3 2#氨氯地平组 1 0 8 2 1.6 4±2 1.7 3*#3 1 4.5 3±6.5 2# 2.4 5±0.1 3*#

2.2 血压 用药后，氨氯地平组收缩压低于高血压组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表 2。与正常组比较，高血压组的 HR、LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax明显升高，+dp/dtmax/LVSP与-dp/dtmax/LVSP明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与高血压组比较， 氨氯地平组 HR、LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax降低，+dp/dtmax/LVSP与-dp/dtmax/LVSP明显升高（P＜0.05）；但各指标与正常组比较均上升，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明左旋氨氯可以改善高血压，但未能使其恢复到正常水平。详见表3。

表2 各组大鼠不同时间心脏收缩压比较（±s，mmHg）

表2 各组大鼠不同时间心脏收缩压比较（±s，mmHg）

与高血压组比较*P＜0.05；与正常组比较#P＜0.05

组别 n 0周 4周 8周 12周正常组 10 105.73±7.67 103.67±5.56 100.89±4.87 106.88±7.42高血压组 10 194.78±17.78# 193.67±16.46# 195.52±18.63# 200.72±17.53#氨氯地平组 10 195.65±11.52# 152.67±11.74*# 153.89±10.52*# 146.65±8.62*#

表3 各组大鼠左心室收缩舒张指标比较（±s）

表3 各组大鼠左心室收缩舒张指标比较（±s）

与高血压组比较*P＜0.05；与正常组比较#P＜0.05

组别 n H R（b p m）L V S P（m m H g）L V E D P（m m H g）+d p/d t max（m m H g/s）+d p/d t max/L V S P（1/s）-d p/d t max（m m H g/s）-d p/d t max/L V S P（1/s）正常组 1 0 3 9 7.5 6±1 1.6 7 1 0 7.0 3±1 2.5 4 0.3 8±3.6 2 7 8 4 2.4 5±7 5 2.6 7 7 4.7 6±8.6 3 6 0 7 3.6 3±7 8 9.6 4 5 6.8 3±8.8 4高血压组 1 0 4 2 3.6 4±1 4.6 2# 1 9 2.5 4±1 0.5 6# 1.6 3±2.6 4#1 0 7 8 4.2 8±1 4 2 1.6 4# 5 4.4 2±7.5 9# 7 6 4 8.7 4±8 8 5.7 8# 4 0.6 4±5.7 4#氨氯地平组 1 0 4 0 5.6 5±1 6.6 9*#1 5 3.6 2±1 0.5 2*# 1.1 9±1.6 5*#9 6 7 4.6 3±1 1 2 7.6 3*# 6 1.3 2±7.2 2*# 7 3 2 6.6 4±7 6 5.9 4*# 4 7.8 6±5.3 2*#

2.3 血管内皮功能 高血压组血清NO、SOD水平明显低于正常组，血浆ET水平高于正常组，差异均有统计学意义（P＜0.05），经左旋氨氯地平治疗后高血压大鼠血清NO、SOD水平有所升高，血浆ET水平有所降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表4 各组大鼠血NO、SOD及ET水平比较（±s）

表4 各组大鼠血NO、SOD及ET水平比较（±s）

与高血压组比较*P＜0.05；与正常组比较#P＜0.05

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3 讨论

左旋氨氯地平可以通过抑制L型钙离子通道进而减少钙离子向动脉壁和心肌细胞的内流[2]，从而使平滑肌细胞松弛，血管舒张，血压降低[3]。既往有研究证实，±dp/dtmax与左室内压密切相关[4]，因此，本文分别用+dp/dtmax/LVSP和-dp/dtmax/LVSP来表示左室收缩舒张功能。研究提示，应用左旋氨氯地平可以显著降低收缩压（P＜0.05），改善由高血压引起的左心室增厚，抑制左心室收缩障碍。

一般情况下，高血压并发的大多数心血管疾病都是由内皮功能障碍引起的，如动脉粥样硬化性心脏病、心律失常、房颤等。高血压可增加血液对血管内皮的剪切力、导致内皮功能损伤[5]。内皮功能损伤可致血管重塑，加剧高血压的发生发展。另外，血管内表层破损会释放一系列粘附因子引起脂质、血小板、促纤维化因子的聚集，进而导致血管稳态失调、血管收缩、产生促炎反应和促血栓反应，从而导致动脉粥样硬化的发生[6]。同时，内皮功能受损还可抑制血管舒张因子的释放，导致血管内平滑肌痉挛，加剧其增殖和迁移，进而增加高血压所引发的血管紧张[7]。有研究显示，心血管疾病发生率降低不仅与血压的下降有关，也可能与降压药潜在保护血管的功能有关。近年研究[8]发现，高血压所导致的血管内皮功能损伤主要是由于氧化应激反应以及炎症反应的激活所引发的一氧化氮生物利用率下降。本组结果提示，高血压组血清NO、SOD水平明显低于正常组，血浆ET水平高于正常组，经左旋氨氯地平治疗后高血压大鼠的血清NO、SOD水平升高，血浆ET水平降低（P＜0.05），证明了左旋氨氯地平可以在降低血压的同时促进eNOS的产生，从而使NO的利用率增加，进而改善内皮功能[9]。由高血压动物的淋巴结分离出的免疫细胞可以通过T淋巴细胞释放IL-6、IL-10、TNF-α等引起慢性炎症反应诱导ROS分泌增加[10]，进而降低NO的利用率使氧化应激反应升高，从而使正常受试者的血压升高[11]，而左旋氨氯地平可以通过MAPK通路降低患者iNOS、NADPH、VCAM-1的表达，抑制氧化应激反应来改善高血压导致的内皮功能损伤[12]；同时，左旋氨氯地平还可以通过NF-κB（p65）通路抑制VCAM-1的表达从而影响ROS的生成[13]。

大量研究证实，左旋氨氯地平改善内皮功能；可抑制左心室增厚，具有较好的降压效果，并可同时具有药代动力学稳定、个体变异较低以及半衰期较长等特点[2]，在临床中被广泛使用。