从肝脑相维初探围绝经期抑郁状态的研究策略

阮璐薇 张鹏横 黄睿婷 梁文娜

【摘要】 围绝经期综合征是因绝经期前后卵巢功能的衰退与雌激素水平的下降所引起的一系列临床症状，多以植物神经功能紊乱为主，其中情志异常最为常见，属于中医的“郁证”范畴。抑郁状态是围绝经期的常见病理表现，由女子的生理病理特点所决定。女子生理以血为本、以肝为先天为特点，其病理以“女子多郁”为特点。脑为元神之府，是调控精神、意识、思维活动的枢纽，参与抑郁状态的病理过程。基于肝脑相维理论，初探围绝经期抑郁状态的病理过程，为从肝脑论治围绝经期抑郁状态提供理论依据，旨在丰富围绝经期抑郁状态的病因病机，为围绝经期抑郁状态的临床辨证论治提供参考。

【关键词】 抑郁状态 肝脑相关 围绝经期

[Abstract] Perimenopausal syndrome is a series of clinical symptoms caused by the decline of ovarian function and estrogen level before and after menopause， most of them are the dysfunction of plant nerves， among which emotional abnormality is the most common， belonging to the category of depression syndrome in traditional Chinese medicine. Depression is a common pathological manifestation of perimenopause， which is determined by the physiological and pathological characteristics of women. Womens physiology is characterized by blood and liver， and womens pathology is characterized by multiple depression. The brain is the house of god， the hub of regulating mental， conscious and thinking activities， and participating in the pathological process of depression. Based on the theory of liver-brain phase dimension， the pathologic process of depression in perimenopausal period is preliminarily explored， providing theoretical basis for treating depression in perimenopausal period from liver-brain perspective， aiming to enrich the etiology and pathogenesis of depression in perimenopausal period， and providing reference for clinical syndrome differentiation and treatment of depression in perimenopausal period.

圍绝经期是生理心理的转变期，易受负性生活事件的影响，导致抑郁状态的出现，抑郁状态的发生率，随着人口老龄化进程逐年增加，严重影响女子的生活质量。目前，对于围绝经期抑郁状态并无特效的疗法，而中医对此有着独特的优势，但具体的病因病机尚无统一论断。因此，本文从女子的生理病理着手，以肝脑相维理论为切入点，探讨肝脑与围绝经期抑郁状态的联系，旨在揭示女子多郁的科学内涵。

1 女子以血为本、以肝为先天的生理基础

《黄帝内经》曰：“妇人之生，有余于气，不足于血”，不足于血是指女子经、带、胎、产最易耗血伤血;女子以血为本以气为用，有余于气则是相对于血而言，女子容易为七情所伤，气机郁滞，强调女子与血、气之间的关系。《妇人大全良方·调经门·产宝方序论》：“气血者，人之神也，然妇人以血为基本，苟能谨于调护，则血气宜行，其神自清，月水如期”，女子是以血为基本，因经、胎、产、乳皆是以血为用。“女子以血为本”成为认识女子生理病理变化的重要理论。

肝为将军之官，是魂之居也。《灵枢》：“肝悲哀动中则伤魂，魂伤则狂妄不精”，肝经主守神气出入，通塞悲乐，可见肝有调节精神情志活动的作用。《知医必辨·论肝气》：“五脏之病，肝气居多，而妇人尤甚”，肝功能失调可出现气机逆乱，《素问病机气宜保命集·妇人胎产论》：“天癸既行，皆从厥阴论之”，女子尤易感触而发为情志异常，表现为疏泄失职、疏泄太过、疏泄不及三个方面[1]。疏泄失职，易出现闷闷不乐、悲忧欲哭等情志表现;疏泄太过，肝气上逆，升发太过，容易出现急躁易怒、胸胁胀痛等情志表现;疏泄不及，升发无力，容易出现忧郁胆怯，时常太息等情志表现。《灵枢·本神》提及“肝气虚则恐，实则怒”，而持久情志异常，反过来影响肝的疏泄功能，加重肝气郁结等病理变化。叶天士重视肝在女性疾病中的地位，提出“女子以肝为先天”的理论。

2 女子多郁是围绝经期抑郁状态的病理基础

《陈素庵妇科补解》中“妇人多居闺阁，性多执拗，忧怒悲思……一有郁结，则诸经受伤”，《万氏女科·种子章》：“盖女子以身事人，而性多躁，以色悦人，而情多忌。稍不如意，即忧思怨怒矣。忧则气结，思则气郁，怨则气阻，怒则气上。”可见女子易受七情所伤，且心思细腻，情志易受影响，致气机郁结不畅，肝疏泄失职，五脏气机不和，病由此生，不外乎“百病不离郁，百病皆属肝”。而女子肝血不足，木失濡养，升发和顺失常，易导致气机郁滞，引发女子诸多的证候，因郁而致病。

表观遗传是从基因-环境交互作用的角度研究应激对行为的影响，在不改变基因序列的情况下调控基因的转录水平，从而影响个体行为[2]。主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等多方面，而应激方面的表观遗传研究主要集中在DNA甲基化和组蛋白修饰这两个方面。抑郁具有复杂的遗传基础，存在显著的性别差异[3]。在运用双生子范式考察抑郁遗传基础的性别差异，不管是青年双生子还是老年双生子均表现为女性抑郁情绪的遗传率大于男性，并且这种性别差异不受抑郁测评方式的影响。并且抑郁的基因-环境交互作用也存在明显的性别差异，携带5-HTTLPR S等位基因的女子在遭遇负性生活事件和慢性家庭压力，更容易出现抑郁状态[4]。

女子处于围绝经期时，雌激素水平下降，自主神经功能紊乱，易出现躯体症状以及心理活动，诱发围绝经期抑郁状态的出现。调查结果显示，围绝经期女性婚姻质量、家庭社会支持、子女关系等是与围绝经期抑郁状态较为相关的因素[5]。围绝经期是女性生理、心理的转折期[6]，对外界环境的不良刺激非常敏感，事业危机、健康状况下降、家庭压力等一系列负性生活事件，易致女子的抑郁状态出现，从而影响其生活质量。

3 脑调控情志变化的作用途径

《医林改错》把人的忆、视、听、嗅、言等感官功能皆归于脑，明确指出“灵机记性，不在心在脑”，人的精神活动，包括思维、意识和情志活动等，都是客观外界事物反映于脑的结果。思维意识是精神活动的高级形式，是“任物”的结果。脑为髓海，掌控思维意识和记忆，是情志变化的枢机。“脑为元神之府，主持五神，以调节脏腑阴阳、四肢百骸之用”，主宰生命活动，是一切精神情感及思维活动的发源地。

人体感受到的各种刺激因素作用于大脑会引起大脑功能或者结构出现相应的改变。属于大脑边缘系统的海马、杏仁核和前额叶皮质与情感思维活动的高级中枢，其中海马主要负责学习与记忆，杏仁核则是脑内与情绪产生密切相关的区域，前额叶皮质则主要负责感觉认知、情绪调节等[7]，与自我调控、情绪表达及内省状态联系密切。情志疾病的产生与精神情绪、认知功能活动相关脑区功能减低密切相关[8]。对肝郁证人群进行记忆刺激时，可发现大脑激活范围明显小于正常组，脑工作记忆功能减退，特定脑区发生代偿性改变[9]。为了完成正常的认知及情感意识活动，需要心神能力的辅助功能，表现为相关脑区的激活。情志抑郁患者相关脑区之间连接会发生改变并随着抑郁程度加重而表现为功能连接的减低[10]。前额叶与边缘系统之间连接能力的降低可使个体的情绪调节能力降低，并且对刺激因素更加敏感[11]，在恐惧因素的刺激下，同时携带5-HTTLPR S等位基因和COMT Met等位基因的个体，其双侧前额叶皮层-右侧杏仁核的连接能力降低[12]。运用静息态功能MRI检测早发抑郁，发现扣带回、岛叶等区域的自发活动与抑郁状态的严重程度呈现正相关关系，海马、海马旁回和杏仁核等区域则是与抑郁状态的严重程度呈现负相关关系[13]。肝气郁结，肝失疏泄，气血不畅，不能上达神明之府，脑髓不足，参与工作的脑区比正常人明显减少，情志异常常伴随脑区功能障碍的表现。

4 肝脑相维调控围绝经期抑郁状态的作用途径

精神情志活动主要是脑神的生理功能，与肝主疏泄也密切相关。《明医杂著·医论·处方药品多少论》“凡心脏得病，必先调其肝肾两脏……肝气通则心气和，肝气滞则心气乏。此心病先求于肝，清其源也。”因为正常的情志活动必须依赖气血的正常运行，而肝主疏泄功能正常，则气机调畅，气血和调，精神愉快。外界的精神刺激，又常使人的气血运行紊乱，从而影响肝的疏泄功能。肝主疏泄的调控中枢涉及脑边缘叶、下丘脑、丘脑、海马等脑区[14]，下丘脑等相关脑区释放神经递质[15]，通过交感神经、副交感神经作用于肝脏，肝藏血受到血管内皮细胞生长因子（VEGF）、P物质、神经肽Y等神经递质的调节，肝主疏泄的生理病理与神经内分泌活动密切相关。

肝藏血的功能异常可能会造成雌激素紊乱[16-17]，而雌激素受体主要存在于前额皮层、丘脑等脑区，影响成人神经发育及神经递质的功能，肝藏血的功能障碍可引起雌激素紊乱导致抑郁症的发生。促红细胞生成素（EPO）来源于肝，可以穿过血脑屏障，直接改善海马功能，通过改善Bcl-2/Bax的蛋白表达进而改善患者认知记忆[18]，还可激活PI3K信号通路促进神经再生以及抗炎抗凋亡、发挥神经保护和营养的作用[19]，促红细胞生成素与血液的生成和调节密切相关[20]，与抑郁状态的产生有直接联系。从细胞分子层面，揭示了肝主疏泄的生理基础以及肝脑相维的物质基础。

5 从肝脑论治围绝经期抑郁状态的科学内涵

古人以心为思维中心，心是中国古代哲学“心性论”的重要内容，反映了中国传统文化中“心性哲学”的鲜明特色，长期以来一直在指导着中医的临床实践。此理论虽有其历史意义，现代医学从解剖、生理和病理學研究过程中逐渐证明人之所以为人的特性是由大脑决定的，从科学的角度，应用更客观的观点看待“心”与“脑”的关系。脑主神明而总统诸神，肝为升降之枢，是阴阳平和的基础。气机失调，气血逆乱，肝脑相关，脑神失养，发为情志异常[21]。在疏肝解郁的基础上，加开窍醒神之法，使肝气调畅，气复神使，气血调和，复阴阳气血的平衡以调节神志，疏肝解郁，调养气血，机体恢复正常。开窍醒神法可以有效改善围绝经期抑郁状态，常从肝脑论治，临床疗效显著[22-24]。抑郁状态的发生主要是由中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺、多巴胺这些特定的神经递质功能障碍所致，调肝药物能够升高机体中枢去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的含量，从而发挥抗抑郁的作用[25-26];同时调肝药物可通过对激素、神经递质的调控，对神经内分泌发挥调节作用从而缓解抑郁症症状[27]。运用具有醒神开郁作用的方药干预抑郁小鼠，可明显减轻动物的绝望行为，并提高抑郁小鼠脑组织中的单胺类神经递质的含量[28]。