分子分型对乳腺导管内原位癌无复发生存率的影响

谢惠君, 李洪梅, 吴柳华, 陈建安, 陈勇, 王晓华

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,由于防癌筛查的普及及诊断水平的提高,乳腺导管内原位癌(ductal carcinoma in situ of breast,DCIS)的发病率呈逐年升高的趋势[1-2]。而近年来临床针对乳腺导管内原位癌的研究已发展至分子阶段,并且对不同分子分型乳腺导管内原位癌的治疗方案也存在较大差异,直接影响患者治疗效果与预后结局,然而不同分子分型DCIS患者的预后及危险因素尚未阐明。本研究通过分析DCIS患者的临床资料,分析分子分型对DCIS患者预后的影响,并分析影响DCIS患者预后的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月至2016年6月在南方医科大学附属小榄医院诊断为DCIS的患者135例,均为女性,年龄25～76(50.4±10.7)岁。纳入标准:经病理诊断确诊为DCIS，未接受手术或其他辅助治疗，具有完整的临床及随访资料。排除合并其他恶性肿瘤或基础疾病者。

1.2 治疗方案 根据DCIS患者的临床分期和患者意愿确定治疗方法。本组135例患者中实施保乳手术88例,改良根治术47例。根据患者情况确定是否需要术后辅助治疗。

1.3 病理检查 手术切除术中标本由我院病理科统一处理,对组织行免疫组化染色观察雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)表达情况。ER及PR均为肿瘤细胞核染色:≥1%的肿瘤细胞核染色判断为阳性;<1%的肿瘤细胞核染色为阴性。免疫组化结果示HER2(0或+)为阴性;HER2(+++)为阳性;若HER2(++)需进一步行荧光原位杂交技术(FISH)检测,以明确HER-2基因的扩增状态。ER和PR均阳性为性激素受体(hormone receptors,HR)阳性,ER、PR及HER2均阴性则为三阴型(triple negative,TN)DCIS。本组135例患者中HR+/HER2-组83例,HR+/HER2+组26例,HR-/HER2+组16例,TN组10例。

1.4 随访方案 主要随访与患者预后相关的因素,包括患者年龄、肿瘤部位、手术方式、分子分型等,随访方式包括门诊复查、电话、微信及QQ群等方式。中位随访时间48(36～72)个月,随访截至2016年12月。

2 结果

2.1 四组患者的临床资料比较 四组患者的病理分级和生存状态差异有统计学意义,TN组多为低分化或未分化,未见高分化;且肿瘤复发比例较高(P<0.05)。四组在生存时间、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、手术方式、有无放疗方面差异无统计学意义,见表1。

表1 四组患者的临床病理资料比较

病理特征HR+/HER2-组(n=83)HR+/HER2+组(n=26)HR-/HER2+组(n=16)TN组(n=10)统计量P值 生存时间(月,x±s)22.87±2.7421.00±4.5923.00±3.2421.30±3.09F=1.7340.145 年龄 [例(%)]χ2=9.5870.313 ≤49岁19(22.9)6(23.1)3(18.8)3(30.0) 50～64岁27(39.6)14(53.8)4(25.0)5(50.0) ≥65岁37(39.2)6(23.1)9(56.3)2(20.0) 病理分级 [例(%)] χ2=34.050<0.001 高分化13(15.7)1(3.8)0(0) 0(0) 中分化35(42.2)4(15.4)2(12.5)3(30.0) 低分化21(25.3)20(76.9)11(68.8)5(50.0) 未分化2(2.4)1(3.8)1(6.3)1(10.0) 未知12(14.5)0(0)2(12.5)1(10.0) 部位 [例(%)]χ2=8.2620.057 左侧51(61.4)14(53.8)6(37.5)2(20.0) 右侧32(38.6)12(46.2)10(62.5)8(80.0) 肿瘤大小(mm,x±s)χ2=10.1820.231 ≤1052(62.7)10(38.5)12(75.0)6(60.0) 10.1～2017(20.5)10(38.5)2(12.5)3(30.0) 20.1～5011(13.3)5(19.2)2(12.5)0(0) >503(3.6)1(3.8)0(0) 1(10.0) 手术方式 [例(%)]χ2=3.6500.797 改良根治术28(33.7)11(42.3)3(18.8)5(50.0) 保乳手术55(66.3)15(57.7)13(75.0)5(50.0) 放疗 [例(%)]χ2=3.7530.589 无44(53.0)12(46.2)9(56.3)7(70.0) 有39(47.0)14(53.8)7(37.5)3(30.0) 生存状态 [例(%)]χ2=14.2240.001 无复发77(92.7)24(92.3)14(87.5)7(70.0) 肿瘤复发6(7.3)2(7.7)2(12.5)3(30.0)

HR: 性激素受体;TN: 三阴型;HER2;人类表皮生长因子受体2

2.2 四组患者的预后分析 截至研究终点,135例患者均无死亡,HR+/HER2-组无复发生存率为92.7%,HR+/HER2+组为92.3%,HR-/HER2+组为87.5%,TN组为70.0%。

2.3 患者预后的影响因素分析 以无复发生存率和生存时间为因变量,以年龄、病理分级、肿瘤大小等基础资料为自变量,调整年龄、肿瘤大小及病理分级等因素后,行多因素Cox回归分析,结果显示TN亚型是无复发生存率的危险因素,而放疗是无复发生存率的保护因素(P<0.05),见表2。

表2 影响乳腺导管内原位癌患者预后的多因素Cox回归分析结果

影响因素βSEWald χ2aHR(95%CI)P 年龄(岁) 50～6416.297953.6600.611(0.251,2.284)0.592 ≥6517.715953.6801.946(0.663,3.398)0.289 病理分级 中分化0.0300.4700.0041.030(0.41,2.59)0.949 高分化-0.4910.5100.9270.612(0.225,1.664)0.336 未分化0.0690.8450.0071.071(0.204,5.613)0.935 部位(右侧)-0.4600.3010.0231.014(0.53,1.722)0.878 肿瘤大小(mm) 10～20-0.2890.4100.4970.749(0.336,1.724)0.481 20.1～50-0.5250.6150.7291.591(0.177,1.974)0.393 >500.7900.6461.4972.819(0.621,7.825)0.221 手术方式(保乳手术)0.1650.3760.1911.179(0.625,2.506)0.662 放疗-1.1250.4037.7970.325(0.147,0.715)0.005 分子分型 HR+/HER2+0.1640.3620.2041.654(0.781,3.502)0.188 HR-/HER2+-0.3280.6110.2890.942(0.275,3.346)0.839 TN0.9060.4064.9673.538(1.475,2.216)0.005 HR: 性激素受体, TN: 三阴型, aHR:调整风险比(调整因素包括年龄、病理分级、部位、肿瘤大小/手术方式、放疗及分子分型)

3 讨论

随着国家大规模防癌筛查工作的开展以及诊断技术的不断提高,DCIS的发病率开始有所上升。本研究表明,对DCIS患者随访48个月后,HR+/HER-组的无复发生存率为92.7%,HR+/HER+组为92.3%,HR-/HER+组为87.5%,TN组为70.0%,与其他研究结果相似[1,3]。因此,普及DCIS筛查手段检出高危人群,并做到早发现早治疗,可进一步改善患者生存率。

乳腺癌的分子分型特征决定其预后情况,本研究结果显示,TN型DCIS患者的无复发生存率明显低于其他分子亚型患者。TN型DCIS鲜有报道,主要是因为TN亚型患者的肿瘤进展迅速。有研究发现TN型乳腺癌患者的肿瘤进展速度明显高于其他亚型[4];然而TN亚型的DCIS有发展成三阴型浸润性导管癌的潜在风险[5-6]。另外TN亚型DCIS患者病理分级较差,多伴随不同的基因突变,如TP53、PIK3CA及Ras基因等[7],从而导致TN亚型DCIS的肿瘤异质性,且目前尚缺少靶向治疗,因此TN型DCIS患者的预后较差。从病理类型分析,筛状型DCIS更易进展为浸润性肿瘤[8-9],这可能是TN组患者生存率更差的原因之一。本研究入组TN型DCIS患者的病例数尚少,需要进一步扩大样本分析。

放疗作为术后辅助治疗重要手段之一,能显著改善DCIS患者的局部复发率和总体生存率,已成为DCIS辅助治疗的重要手段[9]。本研究发现放疗能显著改善TN组DCIS患者的无复发生存率。有研究发现保乳手术术后联合放疗能将局部复发率从43%降至7%[10],同样有研究证实仅接受保乳手术患者的局部复发率高达8%～34%[11-12]。因此,辅助放疗能显著减少肿瘤的局部复发,从而改善DCIS患者的生存率,尤其是接受保乳手术的患者。从放疗方法看,加速部分乳腺照射(accelerated partial breast irradiation,APBI)可用于DCIS患者保乳手术后辅助放疗,能够显著改善局部复发率和生存率,同时减少放疗相关并发症,具有较好的美容外观[13]。因此,术后辅助APBI放疗成为DCIS患者首选的治疗方案。

肿瘤异质性仍是乳腺癌基础和临床研究面临的挑战。而TN型乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤,患者生存情况也存在较大差异,目前尚缺少精准的靶向治疗。中国乳腺癌患者发病年龄较小,TN型乳腺癌比例较高,具有明显的复发转移倾向,因此亟需建立中国TN型乳腺癌的组学数据,亟待确定能早期发现、早期检测DCIS的手段从而进一步改善患者生存情况。有研究根据TN型乳腺癌的表达谱提出包含基底细胞样1型、基底细胞样2型、免疫调节型、间充质型、间充质干细胞型、雄激素依赖型在内的6个亚型;而不同亚型对不同治疗方式的获益程度也不尽相同[14-15]。因此,在将来的研究中应进一步深入研究TN型DCIS的基因表达差异,从而更加精准地选择治疗方式,以进一步改善患者的预后。

综上所述,分子分型是影响DCIS患者预后的独立危险因素之一,TN型DCIS患者的预后较其他亚型差,放疗能改善DCIS患者的无复发生存率。因此,对TN型DCIS患者应制定个体化的治疗方案,加强术后随访,进一步改善患者生存质量。