来曲唑、炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍治疗耐克罗米芬性多囊卵巢综合征60 例

郁从秀，芮茂社，赵馨

多囊卵巢综合征（PCOS）属于妇科临床治疗中一种较为常见的内分泌疾病。患病后，病人主要特征表现为无排卵［1］。克罗米芬是无排卵病人临床中普遍应用的促排卵一线药物，对病人病情恢复具有重要意义。但该种药物在应用过程中产生的抗雌激素作用会对病人宫颈黏液、子宫内膜生长产生影响，已导致病人出现排卵率高，但妊娠率低、流产率高的情况，且有20%～25%病人会出现克罗米芬耐药，增加治疗难度［2］。因此，探讨耐克罗米芬PCOS病人有效治疗方案成为临床研究热点课题。既往研究显示，二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮片的应用均可使PCOS 病人病情获得一定改善，但单纯使用仍存在明显局限性［3］。本研究主要探讨二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮片、来曲唑3 者联合方案用于耐克罗米芬PCOS病人治疗的临床效果，现做如下报告。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2018 年6 月在南京医科大学附属无锡妇幼保健院治疗的耐克罗米芬PCOS 病人120 例作为研究对象。按随机数字法将120例病人分为两组。对照组60例，病人年龄范围为24～35岁，年龄（30.7±3.6）岁；不孕时间范围为1～5年，不孕时间（2.6±0.6）年。观察组60例，病人年龄范围为23～36岁，年龄（30.1±3.8）岁；不孕时间范围为1～6年，不孕时间（2.8±0.3）年。纳入病例基线资料（不孕时间、年龄等）对比，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 病例纳入及排除标准 纳入标准：①符合PCOS 临床诊断标准［4］，且克罗米芬治疗无效（克罗米芬抵抗标准：接受克罗米芬治疗至少6个周期，有1 个周期药物剂量为150 mg 均未出现优势卵泡发育）［5］；②早卵泡期血清卵泡刺激素（FSH）＜10 IU/L；③经腹腔镜检查明确盆腔正常，双侧输卵管至少有一侧通畅；④入组前3个月未使用过激素；⑤男方精液常规检查结果为正常；⑥自愿参与研究，签署知情同意书。排除标准：①伴有卵巢囊肿或子宫肌瘤、精神性疾病；②有严重肾、肝功能异常；③有研究所用药物过敏史或禁忌证。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.3 方法 仅给予对照组病人基础治疗，使用药物为炔雌醇环丙孕酮片（上海信谊天平药业有限公司，生产批号335A2）、二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号AAN6789）。用药方法：病人于月经来潮或撤退性出血第5 天起口服二甲双胍3次/天，0.5克/次，同时口服炔雌醇环丙孕酮片1片/天。

观察组在接受与对照组相同基础治疗基础上再加用来曲唑（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号170328KB）治疗，用药方法：病人同时口服炔雌醇环丙孕酮片、二甲双胍，具体用药方法与对照组相同，然后再服用来曲唑，方法为：于月经来潮第3～7天顿服药物20 毫克/次，1次/天。两组病人均连续使用相应药物进行8周（2个月经周期）治疗。

1.4 效果评估 停止服药治疗后，观察2个月，了解病情改善情况，并行效果评估。①性激素改善评估：于治疗前、后测定病人血清黄体生成素（LH）、睾酮（T）、FSH、催乳素（PRL）、性激素结合球蛋白（SHBG）水平；②治疗前、后给予病人腹部盆腔超声检查，测量子宫内膜厚度、子宫及卵巢体积、每侧卵巢内卵泡数目和直径；③观察病人排卵率（排卵标准：卵泡直径＞15 mm，卵泡壁体积明显缩小，且塌陷，盆腔有少量积液［6］）、妊娠率（妊娠判断标准：B超检查可见孕囊，且尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测结果为阳性［7］）、早期流产率、妊娠成功率，同时观察病人不良反应发生情况；④选用自拟满意度问卷调查表评估病人对治疗效果的满意情况，总分为100分，分数高表明满意度高。

1.5 统计学方法 数据统计学分析均通过SPSS 22.0 软件进行。计数资料（排卵率、妊娠率等）比较行χ2检验；计量资料（性激素水平、满意度评分等）使用表示，符合正态分布时，比较行t检验。多时点观测数据行重复测量方差分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组性激素改善效果比较 2组病人治疗前相关性激素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组病人LH、T、FSH、PRL 水平均有明显降低，SHBG 水平均有明显提高，但相比对照组，观察组各指标改善程度显著更大，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组B 超检查指标比较 用药治疗8 周后，2组病人子宫内膜厚度均有明显下降，卵泡直径、双侧卵巢体积均有明显缩小，卵泡数也明显减少，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。停药2 个月后，观察组各项检查指标改善程度均显著大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组排卵及妊娠情况、满意度比较 停药后观察期间，观察组排卵率、妊娠率、妊娠成功率均显著高于对照组，早期流产率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组病人平均满意度评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。2组均无病人出现闭经、血压升高、静脉曲张、肝肾功能异常等不良反应。

表3 耐克罗米芬性多囊卵巢综合征120例观察组与对照组排卵、妊娠及满意度评分对比

3 讨论

PCOS 是发生于育龄妇女的一种常见内分泌疾病，病人临床特征主要表现为长期无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗等。二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮片为PCOS 临床治疗常用药物，两种药物通过各自机制均可使病人症状获得一定改善。但常规治疗均重视纠正PCOS 病人内分泌紊乱，促排卵治疗往往被忽略，因此治疗后病人排卵率、妊娠成功率均较低。随着临床研究的不断深入，现阶段学术界已明确，POCS 治疗原则是在积极纠正内分泌紊乱基础上，加强促排卵治疗［8］。本研究在常规治疗基础上再加用来曲唑给予耐克罗米芬POCS 病人治疗，在性激素改善、排卵及妊娠成功率提高等方面均获得良好效果。

表1 耐克罗米芬性多囊卵巢综合征120例观察组与对照组治疗前后LH、T、FSH、PRL、SHBG水平对比

表1 耐克罗米芬性多囊卵巢综合征120例观察组与对照组治疗前后LH、T、FSH、PRL、SHBG水平对比

注：t1/P1值为治疗前两组比较，t2/P2值为治疗后两组比较；LH为黄体生成素，T为睾酮，FSH为卵泡刺激素，PRL为催乳素，SHBG为性激素结合球蛋白

组别对照组治疗前治疗后t/P值观察组治疗前治疗后t/P值t1/P1值t2/P2值例数60 LH/（mU/L）T/（ng/mL）FSH/（mU/L）PRL/（ng/mL）SHBG/（ng/mL）31.34±3.42 24.25±2.47 13.018/＜0.001 132.35±5.74 80.73±5.52 50.209/＜0.001 11.64±2.26 9.84±2.16 4.459/＜0.001 14.35±1.73 11.52±1.25 10.270/＜0.001 31.24±4.35 40.45±3.74 12.435/＜0.001 60 32.16±4.24 46.74±3.75 19.951/＜0.001 1.173/0.094 9.199/＜0.001 32.28±3.15 16.37±2.17 32.218/＜0.001 1.565/0.076 18.564/＜0.001 130.73±5.84 61.82±5.27 19.193/＜0.001 1.532/0.077 67.855/＜0.001 11.53±2.35 8.72±2.12 6.877/＜0.001 0.261/0.853 2.866/0.032 14.74±1.35 9.95±1.21 20.466/＜0.001 1.376/0.084 6.990/＜0.001

表2 耐克罗米芬性多囊卵巢综合征120例观察组与对照组治疗前后B超检查指标对比

表2 耐克罗米芬性多囊卵巢综合征120例观察组与对照组治疗前后B超检查指标对比

注：与治疗前比较，aP＜0.05，与对照组比较，bP＜0.05

组别对照组治疗前治疗8周后停药2个月观察组治疗前治疗8周后停药2个月例数60子宫体积/cm3子宫内膜厚度/mm卵巢体积/cm3卵泡数/个卵泡直径/cm左侧右侧左侧右侧左侧右侧35.32±5.45 36.76±4.76a 37.86±5.64a 0.91±0.15 0.59±0.12a 0.59±0.11a 12.85±2.42 7.45±1.53a 6.56±1.10a 12.76±2.63 7.37±1.36a 6.63±1.06a 23±3 17±4a 17±1a 24±2 17±2a 17±1a 0.81±0.21 0.62±0.13a 0.59±0.05a 0.79±0.15 0.59±0.11a 0.57±0.06a 60 0.81±0.23 0.54±0.16a 0.50±0.03ab 35.76±5.75 37.74±4.84a 38.75±5.54ab 0.92±0.18 0.55±0.10a 0.51±0.05ab 12.78±2.54 6.64±1.84a 5.10±1.05ab 12.38±2.52 6.33±1.74a 5.15±1.68ab 23±4 17±3a 15±2ab 23±1 17±3a 15±1ab 0.82±0.19 0.54±0.11a 0.51±0.05ab

克罗米芬的应用对POCS疗效的提高具有重要意义，但该种药物的抗雌激素作用会对子宫内膜生长、宫颈黏液的产生造成一定影响，进而导致病人治疗后出现排卵率高，但妊娠率低，流产率高的问题，且长期服用该种药物容易产生药物抵抗。临床数据显示，使用克罗米芬治疗后产生药物抵抗会大大增加治疗难度［9］。既往研究显示，在耐克罗米芬POCS病人中，部分病人即使使用避孕药、胰岛素增敏剂、增加克罗米芬剂量也无法获得理想促排卵、提高妊娠率效果［10］。二甲双胍的应用可使PCOS病人胰岛素敏感性明显提高，进而缓解胰岛素抵抗［11］。炔雌醇环丙孕酮片在应用过程中主要通过竞争性与双氢睾酮、睾酮的受体结合，使5a还原酶活性下降等，使雄激素对相应靶器官产生的作用受到抑制，同时使卵巢源性雄激素受到抑制，最终发挥促进睾酮代谢、纠正高雄激素血症纠正作用［12］。二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮片联合用于PCOS病人治疗，可获得一定内分泌紊乱纠正效果，在此基础上再加强促排卵治疗，有助于总疗效提高。来曲唑属于一种新型促排卵药物，是第三代芳香化酶抑制剂，应用过程中可对芳香化酶作用产生有效抑制，进而使雌激素对促性腺激素产生的负反馈作用获得解除，提高Gn 分泌量，使卵泡发育获得有效刺激，且药物不与雌激素受体结合，所以不会影响宫颈黏液产生及子宫内膜生长，能够为精子穿透、受精卵着床创造更好条件［13］。已有研究证实，超声检查显示的卵泡数量与雄激素水平存在密切关系，这可能是耐克罗米芬POCS病人使用来曲唑治疗后卵泡生长获得显著改善的理论基础［14］。来曲唑的半衰期仅为2～4 d，卵泡发育后期时，药物作用已有明显减弱，因此能够使排卵后黄体期产生的雌激素可更好在各个靶器官发生作用，尤其是作用于宫内膜，进而为精子穿梭、受精卵着床创造更理想的内环境，提高妊娠成功率［15］。本研究中，同时给予观察组病人二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮片、来曲唑治疗后，该组病人几项性激素（LH、T、FSH、PRL、SHBG）水平均获得明显改善，且改善程度大于对照组，病人治疗后2 个月时，子宫体积、子宫内膜厚度、卵巢体积、卵泡数、卵泡直径均获得显著改善，且改善效果均优于对照组，组间比较均差异存在统计学意义。该结果表明，在常规治疗基础上加用来曲唑给予耐克罗米芬性多囊卵巢综合征病人治疗，可使病人体内性激素水平获得更大程度改善，改善其子宫状况。观察组病人治疗后排卵率为91.67%，妊娠成功率为93.33%，均明显高于对照组的75.00%、57.89%，病人早期流产率仅为6.67%，低于对照组的42.11%，组间差异对比有统计学意义；观察组病人对治疗效果满意度评分为（94.74±3.74）分，明显高于对照组的（78.84±6.73）分，组间比较差异存在统计学意义。由此可知，耐克罗米芬POCS病人加用来曲唑治疗，排卵率、妊娠成功率明显提高，可获得更理想总体治疗效果。

综上所述，给予耐克罗米芬POCS病人炔雌醇环丙孕酮片、二甲双胍联合来曲唑治疗，可使体内性激素水平获得更大程度改善，提高总体治疗效果。