阿帕替尼用于晚期肺癌二线及二线以上治疗的临床疗效和安全性分析

郭玛丽

(三明市第一医院肿瘤内科，福建 三明 365000)

肺癌是我国乃至全世界发病率最高的恶性肿瘤，肺癌临床发病率呈逐年攀升趋势。阿帕替尼是一种口服生物利用型小分子药物，通过抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和增殖，从而阻断肿瘤组织中新血管的形成[1]。本研究采用回顾性方法，评价阿帕替尼在治疗二线及二线以上晚期肺癌短期疗效和安全性，进一步确定其临床应用的前景。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2018年2月至2020年2月内的60例晚期肺癌患者分为2组。化疗组中，男20例，女10例，年龄63～86岁，均值(74.55±11.12)岁；阿帕替尼组中，男19例，女11例，年龄64～86岁，均值(74.88±11.15)岁。两组患者一般资料用统计学分析，P>0.05。

1.2 方法

对于化疗组，单纯多西他赛化疗。完善各项检查，严格根据检查数据给予保肝、止吐、防过敏等常规对症治疗；治疗前1d指导患者口服由广东彼迪药业有限公司生产的地塞米松片(国药准字H44024479)7mg，每12h口服1次，连续用药3d。静脉滴注由国药医药集团有限公司生产的多西他赛(国药准字H20093744)，滴注时间、给药剂量严格控制在1h、75mg/m2内，每天1次即可，每周3次即可；治疗3周为1疗程。

对于阿帕替尼组，指导患者口服由江苏恒瑞医药股份有限公司生产的阿帕替尼(国药准字H20140105)，初始计量为每次250mg，后可适量将药物剂量添加每次500mg，每天1次即可。治疗3周为1疗程。

1.3 观察指标

首先，所有患者采用HRCT评估肺部、肾上腺、肝脏及头部情况，均采用2.5mm薄层扫描。根据RECIST 1.1标准评估病灶，标准如下：①完全缓解(CR)，所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10mm。②部分缓解(PR)，靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。③疾病进展(PD)，以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)。除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。④疾病稳定(SD)，靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。疗效评估有2个副高级以上影像科医生和一个副高级肿瘤科医生独立判读。

其次，观察治疗前后两组肿瘤标记物(鳞状上皮细胞癌抗原SCC、癌胚抗原CEA、糖蛋白抗原CA125)水平情况。分别于治疗前后抽患者静脉血进行检测。

再次，观察治疗后两组生活质量改善情况。评价生活质量用SF-36健康状况问卷进行，共8维度(36条目)，0～100分，评分高表明生活质量好。

最后，观察治疗后两组用药安全性：参考CTCAE4.0。

1.4 统计学

本研究数据采用SPSS11.0进行分析，疗效分析采用Fisher精确检验，组间比较用ANOVA LSD法或Kruskal-Wallis test检验，检验水平alpha=0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期临床疗效对比

所有患者均完成至少2周期的多西他赛化疗或阿帕替尼治疗。患者肿瘤变化比率瀑布图如图1、图2所示。按RECIST1.1标准评估，其中阿帕替尼组CR0例、PR9例、SD7例、PD14例，化疗组CR0例、PR3例、SD8例、PD19例。化疗组客观缓解率(ORR)获益率为6.7%，阿帕替尼组客观缓解率为30%(P=0.042)；化疗组疾病控制率(DCR)为40%，阿帕替尼组疾病控制率为56.7%(P=0.301)。

2.2 两组治疗前后肿瘤标记物水平情况对比

治疗后肿瘤标记物水平情况对比，阿帕替尼组肿瘤标记物水平较低，P<0.05。如表1所示。

表1 治疗前后两组肿瘤标记物水平对比

2.3 两组治疗后生活质量改善情况对比

治疗后两组生活质量相较，阿帕替尼组各指标评分较高，P<0.05，如表2所示。

表2 两组治疗后生活质量对比分)

2.4 治疗后两组用药安全性对比

阿帕替尼组患者有1例过敏、1例胃肠道反应、1例肝功能损伤、0例神经毒性、0例骨髓抑制，不良反应率为10.0%；化疗组患者有1例过敏、4例胃肠道反应、2例肝功能损伤、2例神经毒性、1例骨髓抑制，不良反应率为33.3%。两组评分数据对比(χ2=4.8118，P=0.0282<0.05)，具有统计学意义。

3 讨论

多西他赛是临床紫杉类经典的抗肿瘤药物，用药后可有效促进肿瘤细胞微管蛋白聚合，形成非功能微管蛋白束(稳定性较强)，后对癌细胞的增殖与分裂发挥抑制作用[2]。并且多西他赛现的使用，已成为大多数晚期恶性肿瘤患者的最佳治疗方案，可有效提高近期疗效并延长患者的生存周期，虽然多西他赛单药被许多国际指南列为肺癌二线化疗方案，其PFS仅仅只有2.3个月，对于复发难治性非小细胞肺癌，多西他赛化疗效率仍然十分有限[3]。

阿帕替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，由中国自主研制，具有较高的选择性，可与ATP位点结合，在阻断信号转导、抑制肿瘤血管生成方面具有显著价值。有研究报道，阿帕替尼是首个在亚洲人群中延长晚期肺癌患者生存期的二线药物，在如胃癌、乳腺癌、卵巢癌等其他恶性肿瘤的治疗过程中，也具有较高的临床疗效。本研究通过回顾性分析，发现阿帕替尼作为二线治疗手段，ORR较多西他赛有一定优势，然而DCR并未体现明显差异，但是安全性较多西他赛优势明显。

本研究存在一定缺陷，样本量不足，并且未随访得到长期疗效数据。基础目前数据，笔者认为可以针对晚期肺癌二线或二线以上治疗，进一步开展阿帕替尼单药或联合化疗的随机对照研究，进一步明确阿帕替尼在晚期肺癌中的疗效。