氟桂利嗪联合经皮神经电刺激治疗前庭型偏头痛的效果及安全性研究

安泽鑫，尹 勇，赵 丽，赵 婷，谷聚贤，李 猛，邵汝升

前庭型偏头痛(vestibular migraine， VM)是常见的自发性眩晕性疾病，占全部偏头痛的9%～16%[1-2]。有学者认为本病发生与三叉神经血管系统紊乱、中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷有关[3]。目前VM并无特效疗法，临床主要参照偏头痛治疗，常用方法包括药物治疗、氧疗、磁疗、心理疗法等[4]。氟桂利嗪是一种选择性钙通道阻滞剂，是治疗偏头痛的经典药物[5]。国外研究发现，氟桂利嗪能有效减少VM患者眩晕发作的频率和减轻眩晕的发作程度，但在改善偏头痛的发作频率和程度方面效果不佳[6]。经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation， TENS)属低频电刺激，研究证明其可改善脑局部血流量、影响神经递质释放，目前广泛用于治疗和预防慢性及复发性偏头痛[7]，但用于VM治疗的研究较少。故本研究旨在观察氟桂利嗪联合TENS治疗VM的效果及安全性。

1 对象及方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准：①符合VM诊断标准[8]；②年龄>18岁；③神经系统检查阴性；④头颅CT检查正常；⑤对本研究使用药物耐受者。

1.1.2 排除标准：①患良性阵发性位置性眩晕、前庭神经炎、前庭药物中毒、中耳炎或中耳手术引起的其他周围性眩晕者；②近期患脑梗死、脑膜炎、脑出血及多发性硬化等可引起眩晕的中枢性疾病者；③近期有钙通道阻滞剂、抗精神病药物及β受体阻滞剂服用史者；④伴严重高血压病及颅内肿瘤者；⑤伴血管瘤和感染性疾病者；⑥妊娠或哺乳期患者；⑦伴肝肾等脏器器质性病变者；⑧伴精神疾病者。

1.2 对象及分组 选取我院2018年2月—2019年3月收治的符合上述纳入及排除标准的VM患者124例，其中男51例，女73例；年龄39～54(42.38±6.95)岁；头痛强度：Ⅱ级21例，Ⅲ级83例，Ⅳ级20例；病程8～27(16.63±3.24)个月；体质量指数21～28(25.13±3.09)kg/m2；头痛视觉模拟量表(visual analogue scale， VAS)评分5～8(6.32±1.15)分；眩晕障碍量表(dizziness handicap inventory， DHI)评分68～87(78.34±9.35)分；生活质量评价量表(short form 36 questionnaire， SF-36)评分50～66(58.49±7.18)分。所有患者据治疗方法不同分为观察组63例和对照组61例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准通过。

表1 不同方法治疗的前庭型偏头痛两组一般资料比较

注：对照组为予氟桂利嗪治疗的前庭型偏头痛患者组，观察组为予氟桂利嗪联合经皮神经电刺激治疗的前庭型偏头痛患者组；VAS为视觉模拟量表，DHI为眩晕障碍量表，SF-36为生活质量评价量表

1.3 诊断及分级标准

1.3.1 诊断标准：①有至少5次中重度发作性前庭症状，每次持续5 min～72 h。②既往或目前存在符合国际头痛疾病分类(international classification of headache disorders， ICHD)疾患诊断标准的偏头痛病史。③50%的前庭发作时伴有1项或多项偏头痛症状：单侧、搏动性、中重度头痛，日常体力活动时可加重；畏光、畏声；视觉先兆。④不符合其他前庭或ICHD疾患诊断标准[8]。

1.3.2 头痛强度分级标准：Ⅰ级：不痛；Ⅱ级：轻度痛，但不影响活动；Ⅲ级：中度痛，但不影响活动；Ⅳ级：重度痛，不能参加活动[9]。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组：对照组每晚睡前1 h服用氟桂利嗪(湖北双盟联合药业有限公司生产，国药准字H52020035)5 mg，治疗3个月。

1.4.2 观察组：观察组在对照组基础上加用TENS治疗，仪器为比利时CEFALY科技公司生产的CVFT-010M型TENS治疗仪。治疗方法：使用医疗湿纸巾清洁患者眉间及前额皮肤，将电极贴于前额(尖端部分置于两眉间)，佩戴神经电设备。发作期应用治疗模式，脉冲宽度250 μs，持续时间500 μs，重复频率100 Hz，14 min后输出电流增至16 mA；非发作期改用预防模式，脉冲宽度300 μs，持续时间600 μs，重复频率600 Hz，14 min后输出电流增至16 mA，每周两次，每次20 min，共治疗3个月。

1.5 观察指标及方法

1.5.1 临床疗效[10]：治疗后比较两组疗效。治愈：头痛及伴随症状完全消失，日常生活不受影响；显效：头痛及伴随症状明显减轻，发作次数或持续时间减少或缩短>75%，日常生活受到轻微影响；有效：头痛及伴随症状略减轻，发作次数或持续时间减少或缩短25%～75%，日常生活受一定影响；无效：头痛及伴随症状未减轻甚至加重，发作次数或持续时间减少或缩短<25%，严重影响日常生活。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.2 头痛、眩晕程度：观察两组治疗前及治疗后随访2个月首次发作头痛、眩晕程度。头痛程度采用VAS进行评估，该量表分值0～10分，0分表示无痛，10分表示难以忍受的剧痛，得分越高表示疼痛越剧烈[11]。眩晕程度采用DHI进行评估，该量表分值0～100分，≤30分表示轻微障碍，31～60分表示中等障碍，≥61分表示严重障碍，评分越高表示障碍越严重[12]。

1.5.3 头痛、眩晕发作频率和持续时间：比较两组治疗前及治疗后随访2个月头痛、眩晕发作频率和持续时间。

1.5.4 生活质量：采用SF-36评估治疗前及治疗结束时两组生活质量。该量表包括躯体功能、躯体角色、肌体疼痛、总的健康状况、活力、社会功能、情绪角色和心理卫生8个维度，总分100分，评分越高说明患者生活质量越好[13]。

1.5.5 治疗期间不良反应：观察两组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后观察组总有效率为92.06%高于对照组总有效率62.30%(χ2=15.710，P<0.001)，见表2。

表2 不同方法治疗的前庭型偏头痛两组临床疗效比较[例(%)]

注：对照组为予氟桂利嗪治疗的前庭型偏头痛组，观察组为予氟桂利嗪联合经皮神经电刺激治疗的前庭型偏头痛组

2.2 治疗前后头痛、眩晕程度比较 两组治疗前VAS评分和DHI评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后随访2个月首次发作时两组VAS评分和DHI评分均较治疗前改善，且观察组VAS评分和DHI评分改善程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表3。

2.3 治疗前后头痛、眩晕发作频率和持续时间比较 两组治疗前头痛、眩晕发作频率和持续时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后随访2个月两组头痛、眩晕发作频率和持续时间均较治疗前改善，且观察组头痛、眩晕发作频率和持续时间改善程度均大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表4。

表3 不同方法治疗的前庭型偏头痛两组治疗前后头痛、眩晕程度比较分)

注：对照组为予氟桂利嗪治疗的前庭型偏头痛组，观察组为予氟桂利嗪联合经皮神经电刺激治疗的前庭型偏头痛组；与同组治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01

表4 不同方法治疗的前庭型偏头痛两组治疗前后头痛、眩晕发作频率和持续时间比较

注：对照组为予氟桂利嗪治疗的前庭型偏头痛组，观察组为予氟桂利嗪联合经皮神经电刺激治疗的前庭型偏头痛组；与同组治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01

2.4 治疗前后SF-36评分比较 两组治疗前SF-36评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗结束时两组SF-36评分均较治疗前升高，且观察组SF-36评分升高程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表5。

2.5 治疗期间不良反应比较 两组治疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.018，P=0.893)。见表6。

表5 不同方法治疗的前庭型偏头痛两组治疗前后生活质量评分比较分)

注：对照组为予氟桂利嗪治疗的前庭型偏头痛组，观察组为予氟桂利嗪联合经皮神经电刺激治疗的前庭型偏头痛组

表6 不同方法治疗的前庭型偏头痛两组治疗期间不良反应比较[例(%)]

注：对照组为予氟桂利嗪治疗的前庭型偏头痛组，观察组为予氟桂利嗪联合经皮神经电刺激治疗的前庭型偏头痛组

3 讨论

近年随着人们生活节奏的加快、工作压力的增大，VM发病率升高，且发病有年轻化趋势[14]。本病女性发病者明显多于男性，文献显示本病男女发病比例高达3︰1[15]，本文纳入患者中男51例、女73例，男女比例1.43︰1，可能与地区差异及选取样本量较少有关。本病主要表现为反复发作的头痛及发作性眩晕、呕吐恶心、眼震、倾倒等多样性前庭症状，严重影响患者日常工作和睡眠质量[16]。

目前临床治疗VM的方法主要包括发作期治疗和预防性治疗，其中发作期治疗与其他前庭型眩晕一致，以快速缓解眩晕症状及支持治疗为主；而预防性治疗包括药物治疗、前庭康复训练和改变生活方式等综合治疗措施[17]。氟桂利嗪是目前临床常用的预防性治疗VM药物，能持续有效抑制基底动脉、颈内动脉血管收缩，透过血-脑脊液屏障，阻止钙离子内流，减轻脑细胞缺血缺氧损伤，降低血液黏稠度，改善脑微循环及神经细胞代谢。氟桂利嗪口服后2～4 h达浓度峰值，半衰期长达18 d，无需多次服药，且不良反应少。国外研究发现，氟桂利嗪虽能有效减少VM的眩晕发作频率和减轻眩晕的发作程度，但在改善头痛发作频率和程度方面效果不佳，且在总体控制率方面尚待提高[6]。

TENS通过特殊的电极设计与三叉神经眼支分布区密切接触，可经神经传导神经刺激；而其缓慢产生的、精确的电脉冲可选择性刺激相关神经。发作期，TENS可产生非常高频的脉冲，通过刺激Aβ神经纤维阻止中枢神经系统疼痛信息传导，推测其是通过影响三叉神经-血管系统功能以改善患者眩晕、头晕症状；非发作期在预防性治疗模式下，TENS可产生适当的低频率脉冲，通过刺激Aδ神经纤维，以显著提高内啡肽的生成，从而影响三叉神经-血管系统功能，提高头痛、头晕发生的阈值，以达到预防VM的目的。

本研究结果显示：治疗后观察组总有效率为92.06%高于对照组总有效率62.30%；治疗后随访2个月首次发作时两组VAS评分和DHI评分较治疗前均改善，且观察组VAS评分和DHI评分改善程度大于对照组；治疗后随访2个月两组头痛、眩晕发作频率和持续时间较治疗前均改善，且观察组头痛、眩晕发作频率和持续时间改善程度均大于对照组；治疗结束时两组SF-36评分均较治疗前升高，且观察组SF-36评分升高程度大于对照组；两组治疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示氟桂利嗪联合TENS治疗VM可显著提高临床疗效，改善患者头痛及眩晕的程度、发作频率和持续时间，提高患者生活质量，且治疗安全性较好。