参附注射液对心脏骤停心肺复苏术后患者脏器功能保护作用研究

饶 欣，闫 寒，高增升，李 勇，冯顺易，支海君，马云杰，王 博，苏雪地

近年随着慢性疾病发病率的升高、工作压力的增大及生活节奏的加快，心源性猝死发病率及病死率逐年升高，报道显示心源性猝死患者住院期间病死率高达90%，50%的患者死于确诊后48 h内[1]。心脏骤停是心源性猝死的主要病因，指心脏射血功能突然停止、动脉搏动及心音消失、全身各器官严重缺血缺氧[2]。目前心肺复苏是处理心脏骤停的主要急救措施，能促进器官缺血再灌注，减轻组织缺血缺氧损伤，从而恢复机体正常功能[3-4]。心脏骤停心肺复苏成功患者救治前全身血液供给停滞，多脏器缺血缺氧，基础代谢障碍，致部分组织出现不可逆性损伤；加之患者心肺复苏后因血流重新灌注，致大量释放多种自由基和炎性因子进入血液循环和组织中，出现组织细胞弥漫性损伤甚至发展为心脏骤停后综合征[5-6]。故对心脏骤停心肺复苏术后患者的脏器功能保护尤为重要[7]，临床亟需寻找能在心肺复苏后保护心脏骤停患者脏器功能并改善预后的治疗药物。研究发现，参附注射液对心脏骤停心肺复苏后患者具有一定的脏器功能保护作用，可减轻心肌缺血再灌注损伤，进而改善患者预后[8]。基于此，本研究旨在观察参附注射液对心脏骤停心肺复苏术后患者脏器功能的保护作用及对预后的影响。

1 对象与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准：①符合“2015美国心脏学会心肺复苏及心血管急救指南更新”[9]中心脏骤停诊断标准；②年龄18～70岁，性别不限；③经心肺复苏后自主循环恢复，且恢复时间>48 h；④患者家属知情同意并签署知情同意书；⑤治疗依从性良好；⑥临床资料完整。

1.1.2 排除标准：①伴恶性肿瘤；②伴终末期心脏病；③家属提前终止治疗；④心、肺、脑、肾等多脏器功能衰竭无法逆转；⑤伴多种外伤并发症；⑥伴感染和急慢性炎症；⑦伴心律失常；⑧心肺复苏成功存活<48 h；⑨临床资料欠缺。

1.2 对象及分组 选取我院2017年3月—2018年6月急诊重症监护室收治的符合上述纳入及排除标准的心脏骤停心肺复苏成功患者83例，其中男51例，女32例；年龄18～65(51.8±7.6)岁；自主循环恢复时间2～5(4.30±0.21)min；心脏骤停原因：急性心肌梗死27例，脑血管疾病22例，肺源性疾病13例，药物中毒9例，电击伤5例，其他7例。83例根据心脏骤停心肺复苏术后治疗方法的不同分为观察组43例和对照组40例。两组性别、年龄、自主循环恢复时间等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会审批同意。

1.3 判断标准 自主循环恢复：可触及大动脉搏动，收缩压>60 mmHg；存活：有自主心律，收缩压>90 mmHg，有自主呼吸，且持续时间>48 h[10]。

1.4 治疗方法 两组确诊心脏骤停后，立即参照“2015美国心脏协会心肺复苏及心血管急救指南核心更改解读”[11]给予常规胸外心脏按压、除颤、气管插管，亚低温脑保护、心电监护呼吸机辅助呼吸，多巴胺+去甲肾上腺素强心、升压，纠正水电解质、酸碱平衡紊乱，抗感染、营养支持等常规治疗，均在心脏骤停5 min内开始行有效心肺复苏并恢复自主循环。观察组在上述治疗基础上使用参附注射液，心脏骤停抢救时立即予参附注射液(华润三九药业有限公司生产，国药准字Z20043117)20 ml，每隔15 min注射1次，共5次；次日改为参附注射液50 ml+0.9%氯化钠注射液250 ml每日1次静脉滴注，连续治疗3～7 d，直至病情稳定。两组心肺复苏成功后建立静脉通路针对病因给予针对性治疗。

表1 不同方法治疗的心脏骤停心肺复苏术后两组一般资料比较

注：观察组为常规救治联合参附注射液治疗的心脏骤停心肺复苏术后患者，对照组为常规救治的心脏骤停心肺复苏术后患者；A为自主循环恢复时间

1.5 观察指标

1.5.1 炎性因子：于两组心肺复苏成功即刻及治疗后24、48 h时采集静脉血5 ml，1000 r/min离心后取上清，应用7170型全自动生化分析仪(武汉盛世达医疗设备有限公司生产)采用放射免疫法检测C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，相关试剂盒购自南京建成科技有限公司。

1.5.2 脑及肺功能损伤指标：于两组心肺复苏成功即刻及治疗后24、48 h时采集静脉血5 ml，1000 r/min离心取上清，使用MK3型全自动酶标仪采用酶联免疫吸附法检测神经元特异性烯醇化酶，相关试剂盒购自济南科翔实验仪器有限公司；使用Premier3000型血气分析仪(美国实验仪器公司生产)测定动脉氧分压和吸入氧浓度百分比，计算二者比值即为氧合指数。

1.5.3 心肌损伤指标：于两组心肺复苏成功即刻及治疗后24、48 h时采集静脉血5 ml，1000 r/min离心后取上清，应用7170型全自动生化分析仪(武汉盛世达医疗设备有限公司生产)采用酶联免疫吸附法检测心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)，相关试剂盒购自武汉盛世达医疗设备有限公司；应用免疫分析仪(上海凯创生物技术有限公司生产)采用化学发光法检测肌钙蛋白T(cTnT)，相关试剂盒购自上海凯创生物技术有限公司。

1.5.4 肝肾功能指标：于两组心肺复苏成功即刻及治疗后24、48 h时采集静脉血5 ml，1000 r/min离心后取上清，应用7170型全自动生化分析仪(武汉盛世达医疗设备有限公司生产)采用酶联免疫吸附法测定血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)及血肌酐(Cr)、尿素(BUN)水平，相关试剂盒购自武汉盛世达医疗设备有限公司。

1.5.5 1个月生存率：两组均随访1个月或截止至患者死亡，统计两组1个月生存率。

2 结果

2.1 两组炎性因子比较 两组复苏成功即刻CRP和TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组复苏成功后24、48 h CRP和TNF-α水平均较复苏成功即刻升高，且复苏成功后48 h上述指标升高更为明显(P<0.05或P<0.01)；观察组复苏成功后24、48 h CRP和TNF-α水平均低于对照组同时间(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗的心脏骤停心肺复苏术后两组治疗前后炎性因子比较

注：观察组为常规救治联合参附注射液治疗的心脏骤停心肺复苏术后患者，对照组为常规救治的心脏骤停心肺复苏术后患者；CRP为C反应蛋白，TNF-α为肿瘤坏死因子α；与复苏成功即刻比较，aP<0.05，bP<0.01；与复苏成功后24 h比较，cP<0.05，dP<0.01

2.2 两组脑、肺功能损伤指标比较 两组复苏成功即刻神经元特异性烯醇化酶和氧合指数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组复苏成功后24、48 h神经元特异性烯醇化酶较复苏成功即刻降低，氧合指数较复苏成功即刻升高，且复苏成功后48 h神经元特异性烯醇化酶降低及氧合指数升高程度更为显著(P<0.05或P<0.01)；观察组复苏成功后24、48 h神经元特异性烯醇化酶均低于对照组同时间，氧合指数均高于对照组同时间，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同方法治疗的心脏骤停心肺复苏术后两组治疗前后脑、肺功能损伤指标比较

注：观察组为常规救治联合参附注射液治疗的心脏骤停心肺复苏术后患者，对照组为常规救治的心脏骤停心肺复苏术后患者；与复苏成功即刻比较，aP<0.05，bP<0.01；与复苏成功后24 h比较，cP<0.05

2.3 两组心肌损伤指标比较 两组复苏成功即刻CK-MB、cTnT水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组复苏成功后24、48 h CK-MB、cTnT水平均降低，且复苏成功后48 h CK-MB、cTnT降低程度更为显著(P<0.05或P<0.01)；观察组复苏成功后24、48 h CK-MB、cTnT水平均低于对照组同时间(P<0.05)。见表4。

表4 不同方法治疗的心脏骤停心肺复苏术后两组治疗前后心肌损伤指标比较

注：观察组为常规救治联合参附注射液治疗的心脏骤停心肺复苏术后患者，对照组为常规救治的心脏骤停心肺复苏术后患者；与复苏成功即刻比较，aP<0.05，bP<0.01；与复苏成功后24 h比较，cP<0.05，dP<0.01

2.4 两组肝肾功能指标比较 两组复苏成功即刻AST、ALT、Cr、BUN水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组复苏成功后24、48 h AST、ALT、Cr、BUN水平均降低，且复苏成功后48 h AST、ALT、Cr、BUN降低程度更为显著(P<0.05或P<0.01)；观察组复苏成功后24、48 h AST、ALT、Cr、BUN水平均低于对照组同时间(P<0.05)。见表5、表6。

表5 不同方法治疗的心脏骤停心肺复苏术后两组治疗前后肝功能指标比较

注：观察组为常规救治联合参附注射液治疗的心脏骤停心肺复苏术后患者，对照组为常规救治的心脏骤停心肺复苏术后患者；与复苏成功即刻比较，aP<0.05，bP<0.01；与复苏成功后24 h比较，cP<0.05

2.5 两组1个月生存率比较 两组均随访1个月或截止至患者死亡，观察组生存率为76.74%(33/43)高于对照组1个月生存率52.50%(21/40)，差异有统计学意义(χ2=5.358，P=0.021)。

表6 不同方法治疗的心脏骤停心肺复苏术后两组治疗前后肾功能指标比较

注：观察组为常规救治联合参附注射液治疗的心脏骤停心肺复苏术后患者，对照组为常规救治的心脏骤停心肺复苏术后患者；Cr为肌酐，BUN为尿素；与复苏成功即刻比较，aP<0.05，bP<0.01；与复苏成功后24 h比较，cP<0.05

3 讨论

心脏骤停主要表现为意识消失、呼吸停止、心脏停止跳动、瞳孔扩大等症状体征，是引起心源性猝死的主要原因，心肺复苏术为目前处理心脏骤停的主要措施[12-13]。心脏骤停心肺复苏术后受心肌缺血和再灌注的双重危害，心肌缺血，氧自由基增多，增加钙离子内流，内皮细胞功能损伤，导致心肌损伤；再灌注时过量释放的氧自由基和炎性因子导致心肌损伤程度持续加重，同时释放大量的心肌酶进一步加重心肌损伤，导致心肌细胞功能障碍、凋亡，最终造成不可逆性损伤进而严重影响患者预后[14]。故保护心脏骤停心肺复苏术后患者脏器功能，减少脏器不可逆性损伤是改善患者预后的有效手段。

研究发现，参附注射液对心脏骤停心肺复苏患者心肌及肝肾功能具有一定保护作用，且能显著改善患者预后[15-17]。参附注射液是由红参和附子经现代提取、纯化技术而得的静脉制剂，主要成分为人参皂苷和乌头碱[18]。人参皂苷可激活细胞内核糖核酸酶活性，增加细胞内核酸合成，促进细胞增殖与代谢，升高细胞内钙离子浓度，减慢心率，减少心肌氧耗，扩张冠状动脉和周围血管，提高心肌泵血功能，有利于保护各脏器功能[19]。乌头碱具有β受体激动样作用，可加快房室传导速度、提高心肌搏动频率和幅度，增加心肌收缩力，提高脏器循环血量，缓解缺氧损伤。故参附注射液具有“多靶效应”，主要功效有扩张冠状动脉、改善心肌供血、提高心肌收缩力、降低心肌耗氧量、清除氧自由基、抑制炎性反应，从而减轻细胞损伤并保护各脏器功能[20]。

心脏骤停患者心肺复苏后因血液再灌注，释放大量促炎因子，损伤血管内皮细胞，造成各器官功能障碍[21]。CRP和TNF-α是机体主要的炎性因子，通过其血清含量可评价心脏骤停患者细胞损伤程度。报道显示，心脏骤停心肺复苏后患者予参附注射液治疗，可显著增强心肌收缩力，降低外周阻力，增加心输出量，减少心肌再灌注损伤[22]。本结果显示：两组复苏成功后24、48 h CRP和TNF-α水平均较复苏成功即刻升高，且复苏成功后48 h上述指标升高更为明显；观察组复苏成功后24、48 h CRP和TNF-α水平均低于对照组同时间，与上述研究结果一致。提示心脏骤停心肺复苏术后予参附注射液治疗，可抑制促炎因子水平，缓解再灌注损伤，从而减轻相关脏器细胞损伤程度。

神经元特异性烯醇化酶是与脑缺血再灌注损伤密切相关的血清因子，主要存在于脑神经细胞中，当脑细胞发生缺血缺氧损伤时，从被破坏的脑细胞中通过血脑屏障进入外周血，检测其水平可反映神经功能损伤程度[23]。氧合指数是反映肺功能的常用指标[24]。本结果显示：两组复苏成功后24、48 h神经元特异性烯醇化酶较复苏成功即刻降低，氧合指数较复苏成功即刻升高，且复苏成功后48 h神经元特异性烯醇化酶降低及氧合指数升高程度更为显著；观察组复苏成功后24、48 h神经元特异性烯醇化酶均低于对照组同时间，氧合指数均高于对照组同时间。提示心脏骤停心肺复苏术后予参附注射液治疗，可经脑组织保护作用减轻神经损伤，一定程度缓解肺损伤。

心肌损伤是心脏骤停心肺复苏后患者的主要特征，心脏骤停后机体缺血缺氧，氧自由基升高，钙离子内流，内皮细胞功能受损，导致心肌功能损伤[25-26]。CK-MB是心肌损伤标志物，监测心肺复苏后心肌损伤的敏感性较高(高达96%)。cTnT是心脏特异性抗原，心肌损伤后快速释放入血，亦是评价心肌损伤的特异性标志物。研究发现，参附注射液能有效降低心脏骤停心肺复苏后患者CK-MB及cTnT水平，有效减轻心肌损伤，保护患者心功能[27]。本研究显示：两组复苏成功后24、48 h CK-MB、cTnT水平均降低，且复苏成功后48 h CK-MB、cTnT降低程度更为显著；观察组复苏成功后24、48 h CK-MB、cTnT水平均低于对照组同时间。提示心脏骤停心肺复苏术后采用参附注射液治疗，可有效减轻心肌损伤，保护患者心功能。心脏骤停心肺复苏后机体再灌注损伤可在血液中大量产生氧自由基及炎性因子，造成肝肾等多脏器功能损伤。ALT、AST是反映机体肝功能的常用指标，Cr、BUN是反映机体肾功能的常用指标。研究发现，参附注射液可清除氧自由基，降低肝、肾细胞内氧化应激水平，减轻肝、肾缺血再灌注损伤，有效降低心脏骤停心肺复苏后患者ALT、AST及Cr、BUN水平，从而保护患者肝肾功能[28]。本结果显示：两组复苏成功后24、48 h AST、ALT、Cr、BUN水平均降低，且复苏成功后48 h AST、ALT、Cr、BUN降低程度更为显著；观察组复苏成功后24、48 h AST、ALT、Cr、BUN水平均低于对照组同时间。提示心脏骤停心肺复苏术后采用参附注射液治疗，能减轻患者肝肾再灌注损伤，具有一定的肝肾保护作用。

本研究还对患者近期预后进行观察，两组均随访1个月或截止至患者死亡，结果显示：观察组生存率为76.74%高于对照组1个月生存率52.50%。提示心脏骤停心肺复苏术后采用参附注射液治疗，可有效缓解患者病情程度，延长生存期，改善预后。