正交设计法优化骨维软胶囊制备工艺研究

邹楚月，姜玮伦，朱俊义，南极星，姚慧敏，

骨维软胶囊是由淫羊藿、杜仲、肉桂、地黄、茯苓、山药、泽泻、龟甲等八味药材配制而成，处方中的药材淫羊藿是传统的补肾壮阳药，主要成分为黄酮、淫羊藿苷和多糖，主治阳萎早泄、腰酸腿痛、四肢麻木、半身不遂［1-3］.杜仲有补益肝肾、强筋壮骨、调理冲任、固经安胎的功效［4-5］.地黄用于治疗肝肾阴虚、腰膝酸软、骨蒸潮热等症［6-7］.肉桂也有补火助阳、引火归源、散寒止痛、治疗腰膝冷痛的功能［8］.骨维软胶囊具有增加骨密度、降低骨脆性的功效，能够有效治疗骨质疏松.

软胶囊近年来迅速发展成为一种剂型，是将药材的提取物、液体药物或者适宜的辅料密封于软胶囊材中而成［9］.与其他剂型相比，软胶囊具有掩盖药物的不良气味、提高药物的稳定性、生物利用度高、吸收迅速等优点，同时也能增加患者的顺应性［10-11］.本实验以崩解时限为指标，利用正交试验探究了各因素对软胶囊制备的影响，从而确定了软胶囊的制备工艺，该方制备工艺具有简单、易于工业化生产等优点.

1 仪器与试药

1.1 仪器

JLR-50 型软胶囊机（北京中天静蓝科技有限公司）；BSA124S-CW型电子天平（德国赛多利斯）；ZB-1E型智能崩解仪（北京思博晟达科技有限公司）；ZDHW型电热套（北京中兴伟业）.

1.2 试药

杜仲、肉桂、地黄、茯苓、山药、泽泻、龟甲等中药材饮片（通化市熠乐大药房）；淫羊藿经通化师范学院朱俊义教授鉴定为朝鲜淫羊藿；甘油（批号：20181125，厂家：国药集团化学试剂有限公司）；明胶（批号：20171105，厂家：杭州群利明胶化工有限公司）；蜂蜡（批号：20160713，厂家：西安众森医药有限公司）；羟苯乙酯（批号：20170517，湖南尔康制药股份有限公司）；水为双蒸水.

2 实验方法

2.1 软胶囊内容物的制备

将药材提取物的干膏放入研钵中研磨成浸膏粉，过筛，得到的干膏粉末按照适宜的投料比加入大豆油，加入适量的助悬剂，混匀，即得骨维软胶囊的内容物.

（1）骨维软胶囊提取物的制备.采用浓度为30%和60%的乙醇、水来提取，发现水提效果好.取骨维软胶囊处方量药材，加6倍量的水浸泡过夜，水煎两次，每次一小时，合并两次滤液，静置过夜.取上清液，缩至适量，干燥得浸膏.

（2）稀释剂的选择.稀释剂可增加药物的流动性，以保证制剂的装量准确，保证药品的顺利灌装.骨维软胶囊的内容物是经过水提得到，水溶性强，PEG-400 具有良好的溶解性，是一种比较理想的分散介质，同时由于PEG-400 具有很好的亲水性，且本提取物中含有较多亲脂性成分，使其分散不均且制备的软胶囊可能会在储存的过程中容易出现胶囊壳变硬、胶囊壳褪色、囊壳变形、崩解时间变长的现象.经过筛选，最后选用大豆油作为稀释剂.同时对大豆油的用量进行考察，以溶解性和流动性作为考察指标，得出最佳投料比.

（3）助悬剂的选择.在制备软胶囊内容物的混悬液时，通常需加入适量的助悬剂来增加分散介质的粘度，从而改善混悬液的均匀度，提高软胶囊内容物的稳定性.本实验经过筛选，选用浓度分别为0.5%、1.0%和1.5%的蜂蜡作为助悬剂观察助悬效果.

2.2 软胶囊壳的制备

软胶囊壳最常用的配方为甘油、明胶和水，本实验设计不同比例的甘油和明胶，水浴加热、混匀、放冷.以软胶囊壳的硬度及弹性为考察指标，确定适宜的软胶囊壳处方.

（1）防腐剂的选择.考虑到胶囊在存放的过程中可能会发生霉变，因此，需要在胶囊壳中加入适量的防腐剂，羟苯乙酯是一种广谱的抗菌防腐剂，有效抗菌范围是0.1%～0.25%，选用羟苯乙酯为软胶囊壳的防腐剂.

（2）软胶囊壳处方分析.软胶囊囊材一般是由胶料、水、增塑剂组成，三者的比例对于软胶囊的制备至关重要，因此，本实验选取影响软胶囊质量的明胶（A）、甘油（B）、水（C）的用量以及溶胶温度（D）为考察因素，每个因素再选取三个水平，选取L9（34）正交试验表格进行实验.

根据软胶囊囊壳的崩解时间长短进行评分，评分标准为崩解时间0～10 min为91～100分，11～20 min 为81～90 分，21～30 min 为71～80 分，31～40 min 为61～70 分，41～50 min 为51～60 分，51～60 min为41～50分，大于60 min为11～40分.

2.3 软胶囊的制备

取适宜比例的明胶、甘油、水投入胶桶，升至适宜的溶胶温度搅拌，真空泵抽真空对胶液消泡脱气，采用真空泵抽真空对胶液进行消泡脱气，观察胶液情况，放胶于过滤网过滤，放入胶桶中保温静置，填物料，压制胶囊，干燥，即得软胶囊.

3 实验结果

3.1 软胶囊内容物的制备结果

实验结果表明，最佳的投料比为1∶2.对比了不同浓度的助悬剂的结果，1.5%的蜂蜡助悬效果最好，最后选择用1.5%的蜂蜡作为助悬剂.将得到的干燥过的提取物干膏放入研钵中研磨成浸膏粉，过120目筛，得到的干膏粉末按照1∶2的投料比加入大豆油，加入1.5%的助悬剂蜂蜡，混匀，即得骨维软胶囊的内容物，结果详见表1.

表1 大豆油的用量考察

3.2 软胶囊的制备工艺

（1）囊壳处方筛选结果.由表2处方筛选结果可知，甘油和明胶的比例在1∶2.0～1∶2.5 之间囊壳外观弹性好，且硬度适中，结果详见表2.

表2 囊壳处方筛选

（2）软胶囊处方的确定.由正交试验表可以看出，影响囊壳崩解时间的因素的顺序是B＞A＞C＞D，其中，在A因素中A2＞A1＞A3，在B因素中，B3＞B2＞B1，在C 因素中，C3＞C2＞C1，在D 因素中D2＞D3＞D1.根据方差分析结果可知，其中B 因素，也就是实验中甘油的用量是对崩解时间影响最大的因素（P＜0.05）.所以，最佳的实验条件是A2B3C3D2，本实验明胶、甘油、水的用量分别为140 kg、60 kg、140 kg，溶胶温度为72 ℃.选择0.2%的羟苯乙酯作为防腐剂加入软胶囊壳中，可以起到很好的抑菌效果，结果详见表3、表4.

表3 L9（34）正交试验

表4 方差分析结果

按上述实验结果的比例取甘油、纯化水、防腐剂、明胶.先将甘油、纯化水和防腐剂投入溶胶罐，搅拌升温至72 ℃，投入明胶颗粒，搅拌，采用真空泵抽真空对胶液进行消泡脱气，观察胶液情况，放胶80 目过滤网过滤，放入胶桶中保温静置，填物料，压制胶囊，干燥，即得骨维软胶囊.

4 讨论与结论

骨维软胶囊处方中的几味药材如杜仲，茯苓等味苦、淫羊藿味辛，软胶囊能够将液体药物包裹在囊壳内，可掩盖药物的不良气味，而且能够有效防止某些内容物有效成分的氧化，保证软胶囊的质量稳定可控.

本实验分别采用30%乙醇、70%乙醇和水来提取骨维软胶囊内容物，结果表明，以水为提取溶媒时，提取物流动性好，有效成分浸出率较高，且安全稳定.由于浸膏的吸湿性较强，当软胶囊内容物含水量过高时会使胶囊壳软化甚至溶解，因此采用干膏法，提取得到的浸膏经过干燥制成干膏，在研磨过筛后的干膏粉中加入稀释剂大豆油，使骨维软胶囊内容物混合均匀，并且具有良好的流动性，同时加入1.5%蜂蜡为助悬剂，使得内容物溶液的混悬液混合、分散得更加均匀，混悬液不分层，从而增加了内容物的稳定性.

软胶囊制备方法有滴制法或压制法，考虑到机械化生产的可控性，本实验采用压制法制备.根据软胶囊的制备工艺筛选可知，软胶囊囊壳的明胶、甘油、水的比例对软胶囊囊壳质量具有较大的影响，如果明胶和甘油、水比例过大，会增大胶液的粘度，增加软胶囊囊壳的弹性，延长崩解时间；明胶和甘油、水的比例过小，胶液的粘度过小，软胶囊的弹性降低，崩解时间缩短.根据2015版药典中崩解时限检查法的规定，软胶囊应在1h 内全部崩解.本实验以崩解时间为考察指标，甘油、明胶、水的用量及溶胶温度为考察因素，利用正交试验优选出明胶、甘油、水的最佳比例为7∶3∶7，在此比例下制备的软胶囊粘度适中且具有良好的弹性，软胶囊的崩解时间也符合药典对软胶囊崩解时限的要求.