体外膜氧合治疗成人急性呼吸窘迫综合征影响因素分析

王立强，程周，廖小卒，李斌飞，陈郡兴

据相关报道［1］，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）现已经是一种临床常见病，占据了所有进入ICU病因的10%。ARDS是一种可导致低氧血症、高碳酸血症、肺动脉高压、肺死腔增加和肺顺应性降低的过度的肺部炎性反应；现通常采用机械通气，并结合小潮气量、高呼气末正压（positive end -expiratory pressure，PEEP）、肌松药物和俯卧位进行治疗；虽然治疗方案不断优化，但重症患者的院内死亡率仍高达40%以上，极重度ARDS患者的死亡率更高［2］。在常规方案效果不佳时，静脉-静脉体外膜氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，V-V ECMO）是首选的援救策略［3］，为肺的后续恢复提供宝贵时间。本研究旨在对2017年1月至2019年4月期间一组应用V-V ECMO辅助治疗成人ARDS患者的临床资料进行回顾性分析，以总结影响预后的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象系统性的回顾中山市人民医院2017年1月至2019年4 月期间18岁及以上患者建立V-V ECMO治疗重度ARDS患者病例；排除标准：ECMO辅助不足24 h者或患者怀孕。

1.2 研究方法回顾患者ECMO过程中的基本情况，包括术前情况、行ECMO期间的相关临床情况、并发症及预后情况等资料。将患者分为2 组：成功撤离ECMO组（成功组）及未成功撤离ECMO组（失败组）。成功撤离ECMO定义为撤离后患者存活超过24 h，且此期间不需再次行ECMO辅助治疗。

1.3 ECMO上机时机患者均符合2012 年重度ARDS诊断“柏林标准”［4］：重度ARDS患者，在传统治疗方法（呼吸机、俯卧位等）氧合指数［动脉氧分压／吸入氧浓度分数（PaO2／FiO2）］＜60 mm Hg 超过2 h或PaO2／FiO2＜80 mm Hg 超过6 h；同时不合并严重的心脏疾病，心脏彩超提示心脏射血分数（ejection fraction，EF）≥0.40；禁忌证：①肿瘤晚期、不可逆的疾病；②存在严重中枢神经系统损害。上机时机评估均由固定医务人员完成。

1.4 ECMO应用行ECMO辅助的患者均使用美敦力ECMO机器（型号ECMO 560）、成套ECMO管路（美敦力公司：型号CB1Q91R6）、膜式氧合器（麦道斯医疗公司：型号hilite 7000LT），置管采用美敦力整体股静脉、动脉插管（静脉型号CB96670-021／019、动脉型号CB96570-019／017／015），所有患者的管道型号均由同一组医生根据患者情况决定，均采用V-V ECMO模式对患者进行辅助，选择超声引导下经皮穿刺行左或右股静脉置管、右侧颈内静脉，置管完成后利用彩超或X光确定管道位置，股静脉置管位置一般在下腔入口下方，右颈内置管位置在上腔入口处，经股静脉引流血液，注入颈内静脉。

1.5 ECMO管理

1.5.1 ECMO辅助期间所有患者均给予镇静镇痛，深镇静患者每天至少停药尝试唤醒一次，及时观察患者神志及瞳孔变化。

1.5.2 呼吸机采用小潮气量联合PEEP 的“肺保护性通气”，均联合压力控制通气，目标吸气峰压为20 ～25 cmH2O，呼吸频率为10 ～15次／min，PEEP通气为10～15 cmH2O，以及FiO2为0.3～0.6，必要时结合肌松药物及俯卧位等措施。

1.5.3 根据活化凝血时间（activite clotting time，ACT）、部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）等结果以及全身出凝血情况调整肝素抗凝用量，全身无出血倾向的情况下维持ACT 值在180 ～220 s，维持APTT 在60 ～80 s，如有出血或出血倾向相应降低抗凝要求。

1.5.4 根据血压情况调整血管活性药物应用，维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）在60 mm Hg以上，如患者出现循环难以维持甚至心脏骤停时，及时更改ECMO模式为静脉-动脉（veno-arterial，VA）或V-V-A ECMO模式。

1.5.5 待患者肺部病情好转后，逐步降低流量至1.5 L／min，最后拔除ECMO氧气源，观察超过2 h，血气监测及生命体征满意情况下撤离ECMO。以上主要操作与评估均由固定医务人员完成。

1.6 数据采集提取患者一般资料（性别、年龄、疾病史等），ECMO期间相关临床情况（辅助时间、并发症等），ECMO期间生化指标（乳酸、生化检查等），以及是否成功撤离ECMO。

1.7 统计学分析采用SPSS 23.0统计软件。计量资料根据分布类型，采用（±s）表示或中位数（M）及四分位数间距（Q）进行统计描述，组间比较采用独立样本t检验或秩和检验。计数资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法；通过组间单因素分析筛选出影响ECMO辅助撤离的可能危险因素，对单因素有差异的计量资料进行ROC曲线分析，以临界值为分割点分为二分类变量，将所有有差异变量纳入Logistic回归，进行多因素分析，确定影响预后的独立危险因素，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料及临床合并症情况本研究共纳入研究对象52例，其中男性32例，女性20例，年龄21～77（48.3±15.1）岁，成功组为27例（52%），失败组为25例（48%），成功组患者后续院内失败4例，总存活出院率为44%（23／52）。

成功组和失败组患者的一般情况：年龄、性别、估测体重、术前合并疾病（高血压／糖尿病）等方面比较无明显差异（P＞0.05）；ECMO辅助期间数据：V-V ECMO辅助前机械通气时间、潮气量、PEEP、最差氧合指数、乳酸、MAP，ECMO后24 h流量、24 h PaO2，ECMO总的辅助时间方面无明显差异（P＞0.05）；但两组患者在以下因素：ECMO前APACHEⅡ评分、ECMO后24 h 乳酸水平、需行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、肺部并发症（气胸或肺出血）、脑出血、需更改ECMO模式，均有统计学差异（P＜0.05）。同时，本研究发现ECMO辅助后，除失败组的乳酸水平有升高外，其他指标均有好转，且组内在ECMO后24 h氧合指数及动脉氧分压变化方面与ECMO前比较均有统计学差异（P＜0.001）。见表1、2。

2.2 ROC曲线分析对单因素有差异的计量资料绘制ROC曲线，结果显示：ECMO前APACHEⅡ评分、ECMO后24 h 乳酸水平的ROC曲线P均＜0.05，计算得出ECMO前APACHEⅡ评分临界值18.5、ECMO后24 h 乳酸水平临界值：3.10 mmol／L。见图1。

图1 ECMO前APACHEⅡ评分／ECMO后24 h乳酸水平ROC曲线

2.3 多因素分析将成功组与失败组比较有差异的变量以二分类形式纳入Logistic多因素回归分析，其中ECMO前APACHEⅡ评分、ECMO后24 h乳酸水平以临界值为分割点分为二分类变量（ECMO前APACHEⅡ评分为＞18.5或≤18.5，ECMO后24 h乳酸水平为＞3.10 mmol／L 或≤3.10 mmol／L），采用自变量逐步进入法，选取分类表中预测准确率总计百分比较高（预测总计百分比为82.7%）的模型，该模型排除了以下变量：ECMO前APACHEⅡ评分、肺部并发症、脑出血、更改ECMO模式。结果表明：ECMO后24 h 乳酸水平、是否行CRRT 是影响患者ECMO成功撤离的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表1患者一般情况及ECMO期间数据分析

表2 ECMO前后相关参数的变化

表3患者ECMO辅助期间Logistic多因素分析

3 讨论

多项研究表明［3，5］，ECMO辅助能否撤离是关乎患者后续存活出院的关键因素之一。本研究共52例患者，病因包括肺部感染合并ARDS 45例（86.5%）、stanford A型主动脉夹层术后ARDS 4 例（7.7%）、其他如严重创伤等引起ARDS 3例（5.8%）；其中成功组27例（52%）和失败组25例（48%），成功组患者后续院内失败4例，总存活出院率为44%（23／52）。本组病例的存活出院率（44%）与Natt 等［5］统计的2008年至2012年美国使用ECMO治疗重度ARDS病例（36%）比较略高；本研究中成功撤离ECMO组85%的患者存活出院，与Brogan 等［6］的研究结论相近。

本研究发现ECMO后24 h乳酸水平及需行CRRT 治疗是患者ECMO撤离失败的独立危险因素。乳酸水平反映全身组织氧合灌注情况，缺氧或低灌注时，组织利用氧障碍，无氧代谢增强，从而导致乳酸升高。ARDS患者肺部病变严重，氧合情况差，全身氧供难以维持，乳酸水平升高，本组病例所有患者在ECMO辅助前乳酸水平均高于正常，且失败组高于成功组，但两组没有显著差异，而ECMO后24 h 乳酸水平失败组显著高于成功组；在ECMO辅助后，如果乳酸水平仍不能得到改善或仍继续增加，提示病情危重，疾病进展难以逆转，预示着不良的结局，这与Bonizzoli等［7］研究结论相似。同时，绘制ECMO后24 h 乳酸水平的ROC曲线，得出其临界值：3.10 mmol／L（敏感度0.880，特异度0.778）。

本研究中96%失败组患者（24／25）均使用CRRT，而成功组使用率为44%（12／27）。CRRT 的使用与肾功能不全、液体超负荷、内环境紊乱、低血压、儿茶酚胺分泌增加及全身炎症反应等因素有关［8］，ECMO联合CRRT 使用也会增加血液破坏、溶血、出血、感染等风险［9-10］；因此，ECMO辅助期间的并发症如出血、血栓、肾功能不全等发生率较高，并且会影响成功率［2］。若ARDS患者在V-V ECMO期间不需使用CRRT，预示着较好的临床预后；保护良好的肾脏，对提高V-V ECMO救治成功有重要意义。

本研究单因素分析结果表明：ECMO前APACHEⅡ评分、肺部并发症（成功组2例／失败组8例）、脑出血（成功组0例／失败组4例）、需更改ECMO模式（成功组1例／失败组7例）均可能是影响ECMO辅助能否成功的因素，这与Park 等研究［2，6］相似。本组中有8例患者发生一侧或双侧气胸，2例发生肺部严重出血。气胸是ARDS期间较常见的并发症，原因可能与ECMO前呼吸机相关的肺部损伤、肺部顺应性降低、后期肺部炎症加重等相关［11］。因此，在ECMO期间要注意肺部保护，避免持续过高的气道峰压等造成的肺部损伤。据报道［10-11］大约有20%的V-V ECMO患者会出现不同严重程度的出血（置管处出血、脑出血、呼吸道出血等），出血的原因如使用抗凝药物、血小板减少以及凝血因子消耗等。本组有2例肺出血、4例脑出血（经过CT 影像学诊断）均出现在失败组。ECMO期间，应全面评估抗凝与凝血的平衡，严密观测全身出凝血的情况及意识瞳孔变化［12-13］。严重的ARDS患者，广泛的肺部病变及高条件的机械通气均会影响肺血管功能，加重右心后负荷［14］，同时患者可能合并脓毒症（脓毒性心肌病）和酸中毒等代谢紊乱也会影响心脏功能，在V-V ECMO治疗期间出现循环难以维持甚至心脏骤停时，需及时更改ECMO 模式，本组有8例患者ECMO 模式后续更改为V-A或V-V-A ECMO模式，其中成功组1例，失败组7例，需更改ECMO 模式常提示患者预后欠佳［9］，因此，在V-V ECMO期间应注意维持循环稳定。但以上几点因素在本研究的多因素分析中未显示有显著差异，可能与研究样本量较少等有关。

本研究尚存在一定的不足之处：①研究为回顾性分析；②单中心，样本量较少；③缺乏对患者的病因及存活时间的分析；④研究中有部分病例因为经济原因要求放弃ECMO及呼吸机治疗，选择出院回家，此类病例均被认定为失败组（撤离ECMO 24 h内死亡），可能会对实验结果产生一定影响。未来将联合多中心更全面的开展临床研究。

综上，在ECMO辅助治疗成人ARDS期间，ECMO后24 h乳酸水平（＞3.10 mmol／L）与需行CRRT是导致ECMO撤离失败的两个独立危险因素。ECMO前APACHEⅡ评分（＞18.5）、ECMO辅助期间合并肺部并发症、颅内出血、需更改ECMO模式等因素可能是导致ECMO辅助失败的不利因素。