低促性腺激素性性腺功能减退症患者血清25(OH)D水平及其与性腺激素的相关性

姜盼盼，杨佳，王显红，刘洋，王马艳，杨文慧，董昌宏，权金星

甘肃省人民医院，兰州730030

血清25(OH)D被广泛认为是维生素D水平的评价指标[1]，维生素D缺乏在全世界范围内普遍存在[2，3]。维生素D作为脂溶性类固醇激素家族的重要成员，其通过与受体结合发挥对结构基因表达的调节作用。骨、肾、肠、心脏和血管壁等组织都存在维生素D受体(VDR)[4，5]。近年来研究发现下丘脑、垂体、睾丸、卵巢也存在VDR。生殖系统是维生素D的靶器官，提示维生素D可能参与性腺功能的调节[6，7]。低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)是下丘脑和(或)垂体病变引起GnRH或促性腺激素分泌减少，导致继发性性腺功能减退症[8]。然而针对维生素D与HH关系的研究较少，对维生素D水平与性腺激素水平的关系研究结论也不一致[9]。因此，2016年3月～2019年5月，本研究观察了HH患者血清25(OH)D水平变化，并分析其与性腺激素水平的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月～2019年5月甘肃省人民医院收治的HH患者46例纳入病例组，男20例、女26例，中位年龄41.0岁，体质量(59.91±1.84)kg。纳入标准：①患者均经临床诊断及实验室、影像学检查证实为腺垂体功能减退症；②患者年龄≥16岁；③患者临床资料信息齐全。排除标准：①合并严重肝肾功能不全及恶性肿瘤者；②精神障碍、认知障碍患者；③应用影响维生素D等骨代谢指标药物者。④应用影响性腺激素水平药物者。⑤合并糖尿病、佝偻病、骨软化症者。选择年龄、身高、体质量与病例组匹配的性腺功能正常的健康人35例纳入对照组，男13例、女22例，中位年龄41.5岁，体质量(59.27±2.12)kg。研究对象均未行人绒毛膜促性腺激素或睾酮(T)替代治疗。两组年龄、身高、体质量具有可比性。

1.2 血清25(OH)D及性腺激素等指标检测 采用化学发光法检测两组血清25(OH)D、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、孕酮(P)、甲状旁腺激素(PTH)、雌二醇(E2)、T及血钙、血磷、骨钙素(OC)、β-胶原特殊序列(β-CTx)水平。

2 结果

2.1 两组血清25(OH)D及性腺激素等指标比较 病例组、对照组血清25(OH)D水平分别为(13.30±0.79)、(22.21±1.47)ng/mL，血钙水平分别为(2.25±0.03)、(2.22±0.03)mmol/L，血磷水平分别为(1.18±0.05)、(1.08±0.04)mmol/L。两组FSH、LH、P、E2、T、PRL、PTH、OC、β-CTx比较见表1。病例组血清25(OH)D、FSH、LH、P、E2、T、PRL水平均低于对照组(P均<0.05)。

表1 病例组与对照组血清FSH、LH、P、E2、T、PRL、PTH、OC、β-CTx水平比较[M(P25，P75)]

2.2 血清25(OH)D水平与性腺激素水平的相关性 血清25(OH)D水平与T、E2、LH水平均呈正相关(r分别为0.277、0.470、0.234，P均<0.05)。25(OH)D水平与PRL、FSH、P水平无明显相关性(r分别为0.039、0.124、0.135，P均>0.05)。

3 讨论

HH男性患者临床特征为雄激素缺乏和缺乏第二性征发育或青春期正常进展失败，女性患者表现为青春期开始发育失败或进展失败或月经不规则[10]。HH严重影响患者的生活质量，并给多器官、系统的功能带来不良影响[11]。

本研究观察了HH患者血清25(OH)D变化，结果显示，病例组血清25(OH)D水平低于对照组，提示维生素D与HH相关。我们发现，血清25(OH)D与T呈正相关，该结果与一项国外多中心横断面研究结果相一致[12]。T主要由睾丸间质细胞合成。维生素D的作用由在睾丸间质细胞表达的VDR与维生素D代谢酶所介导[13]。维生素D与生殖系统的细胞膜或细胞质的选择性VDR配体结合口袋(VDR-gp)相互作用。VDR与类维生素X受体(RXR)形成复杂结构，并与靶基因启动子区域内的维生素D反应元件结合，调解睾丸间质细胞的增殖和分化[14]。同时，维生素D可以通过改变类固醇生成基因的表达谱，促进睾丸激素的合成[15]。本研究发现，25(OH)D与E2呈正相关，但与欧洲男性多中心横断面研究结果不一致。该研究发现25(OH)D水平与E2水平呈负相关[12]。有学者[16]发现维生素D结合蛋白(DBP)和25(OH)D呈正相关，而血清E2是DBP的预测因子，伴随着E2的缺乏，血清DBP和25(OH)D水平降低。分析原因，芳香化酶催化雄激素前体合成E2，维生素以组织选择的方式调节芳香化酶表达，在一些组织中可下调芳香化酶表达，但在卵巢中可引起芳香化酶表达适度增加[17]。此外，两项研究结果不一致也可能与纳入人群的特点及种族因素有关。本研究还发现，LH与25(OH)D之间存在正相关。Foresta等[18]发现在睾丸间质细胞中存在参与维生素D活化的25羟化酶CYP2RR1基因，CYP2RR1基因表达减少，则25(OH)D水平显著降低。我们推测，LH与25(OH)D的相关性与LH参与维生素D的25羟基化有关。维生素D可影响钙信号从细胞外空间运输，LH的分泌在不同程度上依赖钙信号以不同方式对体液刺激做出反应[19]。

本研究结果还显示，血清25(OH)D与FSH、P、PRL无相关性，这与Chang等[20]的横断面研究所得出的结论一致。关于维生素D与FSH、P、PRL是否存在相关性需要更多证据证实。维生素D与LH、T、E2存在相关性，提示维生素D与HH有关，但相关机制尚需进一步研究。本研究中病例组存在维生素D缺乏情况，与维生素D和T、E2、LH之间正相关关系的结果相一致。这提示对HH人群适当补充维生素D可能有助于缓解性激素水平的下降，从而达到改善健康状况、提高生活质量的目的。

综上所述，HH患者血清25(OH)D水平下降，且与性腺激素水平有关，为以往的研究结果增添了新的证据。同时，HH人群存在维生素D缺乏，因此预防性补充维生素D很有必要。后续我们将观察补充适量维生素D对性激素的影响，进一步证实维生素D与HH的关系。本研究是横断面研究，存在病例数较少、人种单一、单中心等因素，不足以证实维生素D与性腺激素之间存在因果关系。因此，维生素D与HH的相关性及其具体机制还有待大型临床研究进一步证实。