多种肿瘤标志物水平与与非小细胞肺癌靶向动脉灌注治疗效果及预后的相关性分析

李品宏 王云龙 吴立翔 冀晓辉

非小细胞肺癌(NSCLC)是临床常见恶性肿瘤之一，发病率高，占所有肺癌类型的80%以上，近年来随着生活环境的改变及压力的增加，NSCLC发病率逐年升高，对人类的生命健康造成了严重威胁[1]。手术是早期NSCLC根治的主要手段，但由于该病恶性程度高，且病情进展迅速、早期无典型临床症状，因此多数患者确诊时已进展至晚期，错过最佳手术治疗时机[2]。近年来，靶向动脉灌注治疗方法在多种晚期肿瘤的治疗中取得长足进展[3]，且随着肿瘤诊断方式的不断更新，血清肿瘤标志物在肿瘤疗效监测、预后评估方面的价值，日益受到关注。研究证实[4-5]，NSCLC患者血清癌胚抗原(CEA)，神经元特异性烯醇化酶(NSE)，胃泌素释放肽前体(Pro-GRP)，细胞角蛋白19片断(Cyfra)21-1，鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)经治疗后有所降低，提示上述血清指标与疾病转归关系密切，且对NSCLC临床疗效评价及预后预测有一定参考价值，但仍需进一步探讨。为此，本研究特对既往收治的110例行NSCLC靶向动脉灌注治疗患者的临床资料进行回顾分析，重点分析血清肿瘤标志物水平与治疗有效性和预后相关性，详述如下。

资料与方法

一、临床资料

回顾性分析2017年2月-2018年2月医院收治的110例接受靶向动脉灌注治疗的晚期NSCLC患者的临床资料，其中男62例，女48例；年龄42～78岁，平均(59.35±6.70)岁；有吸烟史者38例；病理分期[6]：Ⅲ期48例，Ⅳ期62例；病理类型：腺癌49例，非腺癌61例；病灶数目：单发36例，多发74例；肿瘤直径：≤3 cm者60例，>3 cm者50例；均接受支气管动脉及其他病灶区靶向动脉灌注治疗：静脉滴注75 mg/(m2·d)多西他赛、350 mg/(m2·d)卡铂，1周为1疗程，间隔4周继续下个疗程，共治疗2～4个疗程。本次回顾性研究获得医院伦理委员会审批。纳入标准：①符合NSCLC诊断标准[7]，且经病理学检查证实；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期者；③首次确诊，并接受靶向动脉灌注治疗者；④临床资料完整。排除标准：①合并肝、肾等机体重要脏器功能障碍者；②合并其他部位恶性肿瘤者；③既往接受靶向治疗者；④严重过敏体质，对靶向治疗药物不耐受者。

二、方法

血清肿瘤标志物检测：收集治疗前后患者晨起空腹静脉血5 mL，静止分层后，2800 r/min离心12 min，取上清液，采用PHX-2012型化学发光分析仪(北京普朗新技术有限公司)，以化学发光法检测血清CEA，Cyfra21-1，SCCAg水平；神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胃泌素释放肽前体(Pro-GRP)分别采用酶联免疫法、放射免疫分析法检测(试剂盒分别购自中国原子高科股份有限公司、美国雅培公司)，严格按照试剂盒说明书操作。

疗效评价、预后判断及分组：参照世界卫生组织实体瘤疗效评价标准：病灶消失为完全缓解；肿瘤直径减小≥30%为部分缓解；肿瘤直径减小但<30%为疾病稳定；肿瘤直径增加≥20%为疾病进展；将完全缓解与部分缓解患者纳入有效组，疾病稳定与疾病进展患者纳入无效组；随访1年，统计生存和死亡患者，分别纳入生存组和死亡组。收集死亡组和生存组患者临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、TNM分期、病理类型、病灶数目、肿瘤直径及血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平。对可能导致预后死亡的相关因素进行赋值，并以之为自变量，以是否死亡(否=0、是=1)为因变量进行Logistic回归分析，赋值(见表1)。

三、观察指标

①有效组和无效组CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平对比；②CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg疗效诊断效能分析；③预后死亡组和生存组CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平对比；④预后死亡组和生存组可能影响因素的差异对比；⑤可能导致预后死亡的相关因素Logistic回归分析。

四、统计学方法

结 果

一、有效组和无效组CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平对比

110例NSCLC患者靶向动脉灌注治疗56例有效，54例治疗无效，靶向动脉灌注治疗有效率50.91%。治疗前有效组和无效组血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后有效组血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均低于治疗前，且均低于无效组(P<0.05)；治疗后无效组血清CEA，NSE，Pro-GRP，SCCAg水平与治疗前相比无明显变化(P>0.05)，而血清Cyfra21-1水平较治疗前升高(P<0.05)(见表2)。

二、CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg疗效诊断效能分析

表1 Logistic回归分析赋值

表2 有效组和无效组CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平对比

续表2

组别Pro-GRP(ng/L)治疗前治疗后t/PCyfra21-1(μg/L)治疗前治疗后t/PSCCAg(μg/L)治疗前治疗后t/P有效组46.01±5.509.47±1.2848.384/<0.0018.73±1.052.61±0.5039.380/<0.0011.59±0.370.84±0.10 14.627/<0.001无效组45.42±6.8743.40±5.821.649/0.1028.41±0.949.18±1.103.911/<0.0011.61±0.451.66±0.34 1.173/0.244t值0.49842.5791.68240.5660.25517.292P值0.619<0.0010.095<0.0010.799<0.001

表3 CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg疗效诊断效能分析

CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg对NSCLC靶向治疗疗效诊断最佳截断点分别为20.0 μg/L、13.3 μg/L、10.7 ng/L、3.1 μg/L、1.2 μg/L，AUC分别为0.470、0.513、0.702、0.710、0.683(见表3，图1)。

三、死亡组和生存组CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平对比

随访1年，45例患者生存，65例死亡，生存率40.91%。死亡组血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均高于生存组，且差异均有统计学意义(P<0.05)(见表4)。

表4 死亡组和生存组CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平对比

图1 疗效诊断效果ROC曲线

四、预后死亡组和生存组可能影响因素的差异对比

死亡组TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L患者构成比均高于生存组，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表5)。

五、可能导致预后死亡的相关因素Logistic回归分析

经Logistic回归分析，TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L均是导致预后死亡的危险因素(P<0.05)(见表6)。

讨 论

NSCLC是肺癌中发病率最高的类型，早期以食欲减退、胸部胀痛、咳嗽、低热或合并呼吸困难等为主要临床表现，但由于症状特异性不强，且缺乏有效

表5 预后死亡组和生存组可能影响因素的差异对比

表6 可能导致预后死亡的相关因素Logistic回归分析

筛查手段，约75%患者确诊时已至中晚期，生存期短，预后差[8]。NSCLC发病原因多种多样，多认为与工业污染、长期吸烟有关；NSCLC发病机制十分复杂，促癌基因激活、抑癌基因失活均可引起异质性恶性细胞形成[9]。由于病情进展迅速，晚期NSCLC患者无法进行手术切除，主要采用靶向动脉灌注治疗延缓病情，从分子水平选择性抑制癌细胞增殖、转移，从而延长生存期。近年来研究表明[10]，恶性肿瘤患者CEA、NSE等肿瘤标志物水平变化与疾病进展、转归和预后关系密切，且与疾病严重程度呈正相关，因此提示可通过分析血清肿瘤标志物与NSCLC靶向动脉灌注治疗效果及预后的相关性，为临床疗效评价及预后预测提供参考依据。

本研究发现，治疗后有效组血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均低于治疗前，且均低于无效组；CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg对NSCLC靶向治疗疗效诊断AUC分别为0.470、0.513、0.702、0.710、0.683，提示血清肿瘤标志物检测与NSCLC靶向治疗有效性关系密切。临床常采用影像学检查评估临床疗效，但影像学表现多晚于疾病进展。临床研究表明[11]，在恶性肿瘤疾病进展过程中，肿瘤细胞可分泌一类物质，参与肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移等过程。CEA是一种广泛分布于细胞表面的糖蛋白分子，主要参与肿瘤细胞间黏附作用，在多种细胞中均存在，故对临床治疗有效性评价特异度和灵敏度较低[12]。NSE是一种酸性蛋白酶[13]，在神经外胚层、神经内分泌组织肿瘤患者血清中含量较高，如大细胞癌、鳞癌和腺癌，因此其血清水平检测与NSCLC治疗有效性相关，但特异度较差。Pro-GRP广泛存在于脑、肺组织的神经内分泌细胞中，此类部位的肿瘤细胞可合成和释放GRP，参与肿瘤进展[14]。Cyfra21-1主要分布于鳞状上皮组织表面，当细胞癌变时大量Cyfra21-1蛋白进入血液循环，导致血清水平快速上升，但其他部位疾病对血清Cyfra21-1水平影响较小，因此对NSCLC临床治疗有效性评价有较高的特异性[15]。SCC-Ag是分布于鳞状细胞表面的一种糖蛋白，在宫颈癌、胃癌、肺鳞癌等起源于鳞状上皮细胞的恶性肿瘤患者血清中异常升高[16]，对疾病治疗有效性评价有较高的敏感度和特异度，进一步证实检测其血清水平与NSCLC靶向治疗有效性关系密切。

此外，本研究中，死亡组血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均高于生存组，且经Logistic回归分析，TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L均是导致预后死亡的危险因素，提示血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg与预后死亡关系密切，临床中应给予重点关注。TNM分期可直接反映NSCLC患者病情状况，病理分期越高病情越严重，预后生存期越短。多种血清肿瘤标志物均可反映疾病严重程度。陈从华等人研究发现[17]，老年NSCLC患者手术治疗有效患者及随访无复发转移患者血清CEA，NSE，Cyfra21-1水平明显低于治疗无效及随访复发转移患者，提示上述血清肿瘤标志物参与疾病进展，与预后关系密切，本研究结果进一步证实血清CEA，NSE，Cyfra21-1水平升高增加预后死亡风险。陈旭峰等人研究发现[18]，Ⅰ+Ⅱ期NSCLC患者血清CEA、Cyfra21-1、SCCAg水平较Ⅲ+Ⅳ分期低，说明上述血清指标水平与病理分期有关，可能参与病情进展，进而影响预后转归。另有研究证实[19]，SCC-Ag是鳞状上皮细胞癌深层浸润的标志，其血清水平异常较高，不利于控制病情，预后较差。由此可知，血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平升高可增加NSCLC预后不良风险，临床应动态监测上述血清肿瘤标志物水平，并给予积极控制，改善预后。

综上所述，血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg检测与NSCLC靶向动脉灌注治疗有效性和预后密切相关，且Cyfra21-1对疗效诊断有较高效能，临床中应充分重视上述血清指标的监测力度，以期及时实施有效治疗手段，提高靶向动脉灌注治疗有效性，并改善预后。