CRP、CEA及CA125表达水平与非小细胞肺癌患者行VATS术后疗效及预后的相关性

李标 张有为

随着环境的日益改变，肺癌已经成为目前全球发病率最高的恶性肿瘤。手术作为肺癌根治的首选治疗方案，临床疗效显著，但由于其具有出血量大且术后并发症多等众多缺点，已逐渐被创伤小恢复快的胸腔镜技术所替代。电视辅助胸腔镜术(VATS)是近年来逐渐发展起来的一种肺癌手术治疗方法，具有高度微创、临床疗效确切等诸多优势，得到患者和医生的广泛认可[1]。C反应蛋白(C reactive protein，CRP)是机体发生急性反应时，肝脏合成和分泌的一种蛋白，一般在机体发生组织损伤或病毒感染时，其血清表达水平会明显升高，可作为机体炎症和免疫状态标志物之一[2]。癌胚抗原(carcino embryonic antigen，CEA)是最早用于诊断非小细胞肺癌的肿瘤标志物，是非小细胞肺癌的独立预后因素；CEA是临床上常用的一种非小细胞肺癌诊断标志物，也是肺癌的独立预后影响因素之一[3]。癌抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)也是肺癌等多种恶性肿瘤的一种肿瘤标志物，研究报道肺癌患者血清中CEA、CA125表达水平显著高于正常人(P<0.05)，且CA125也是影响肺癌患者预后的独立因素，虽然目前尚未发现其与肺癌的组织学类型存在明显相关性[4]。本研究观察肺癌患者血清CRP、CEA及CA125表达水平，并探讨其与患者VATS术后疗效及预后的相关性，旨在为三者在肺癌诊断和治疗上提供有益参考。

资料与方法

一、病例资料

选取2014年1月-2016年1月我院收治的128例肺癌 VATS 患者以及同期100例健康人为研究对象，分别将其作为研究组和对照组。根据研究组患者血清CRP、CEA及CA125表达水平的临界值(7.85μg/L、39.02 ng/mL、49.27 U/mL)将128例患者分为低表达和高表达组各64例；其中研究组患者中男性85例，女性43例，患者年龄43～70岁，平均(52.12±3.42)岁。Ⅰ期患者72例，Ⅱ期56例，腺癌患者85例，鳞癌32例。对照组健康人男性68例，女性32例，年龄41～72岁，平均(53.41±3.56)岁。研究组患者的性别、年龄等一般资料与健康对照组相比差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。所有患者均签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会批准。

纳入标准[5]：(1)所有患者术前高分辨CT、穿刺检查以及切片结果均显示为非小细胞肺癌，且符合VATS手术指征；(2)所有患者术前均无严重外伤史或胸部未接受过外科手术；(3)自愿签署知情同意书并能配合随访者。

排除标准：(1)存在明显VATS手术禁忌症者；(2)患者诊断为中央型肺癌，且对肺部重要结构如肺门、主支气管等造成侵犯者；(3)患者除患有肺癌外，还合并其他恶性病变。

患者手术后，采用电话、门诊方式对患者进行随访，随访截止时间为2019年5月，随访时间为3～40个月，并将中位无进展生存时间(PFS)作为结局，PFS是指患者治疗后至癌症复发或死亡的时间。

二、手术方法

患者取卧位，在给予患者双腔气管插管和静脉复合麻醉后，将患者患侧手臂抬高并保持外展姿势以扩宽肋间隙，然后于患者腋中线第七、八肋中间做一2cm左右切口，将胸腔镜从切口置入后在患者胸腔内仔细探查。再于患者腋前线第四和第五肋间作一3cm的切口作为手术操作口，然后切除患者病变肺叶，并行纵隔和肺门淋巴结清除术，清除完毕后将胸腔内留置一根引流管，最后关闭缝合切口，常规关闭胸腔。

三、两组血清CRP、CEA及CA125表达水平检测

分别于患者和健康者就诊时和体检时抽取静脉血5mL于肝素抗凝管中，离心20min得到分离血清后，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)检测所有研究对象血清CRP表达水平，上述所有操作过程均参照说明书进行；另外采用电化学发光法测定CEA及CA125表达水平。

四、统计学分析

结 果

一、两组血清CRP、CEA及CA125表达水平比较

研究组肺癌患者术前血清CRP、CEA及CA125表达水平显著高于健康对照组，差异具有统计学意义(P<0.001)(见表1)。

表1 两组血清CRP、CEA及CA125表达水平比较

二、CRP、CEA及CA125表达水平与患者VATS术后疗效的关系

CRP、CEA及CA125高表达组患者的术中出血量、术后置管时长及引流量、住院时长相比同指标低水平表达组均明显增加(P<0.05)，但三种血清因子高低表达组手术时长不存在明显差异(P>0.05)(见表2)。

三、 CRP、CEA及CA125表达水平与临床病理参数之间关系

肺癌患者血清CRP、CEA及CA125表达水平与患者性别、年龄无关，与患者TNM分期、病理类型、以及分化程度存在显著相关性(P均<0.05)(见表3)。

表2 CRP、CEA及CA125表达水平与患者VATS术后疗效的关系

注：与相同指标高表达组相比，#P<0.05。

表3 CRP、CEA及CA125表达水平与临床病理参数之间关系

注：与同指标相比，aP<0.05

四、预后影响因素的单因素和多因素COX回归分析

单因素分析结果显示临床分期、分化程度、CRP、CEA以及CA125表达水平高低与肺癌患者预后存在显著相关性(P<0.05)。并对单因素分析结果存在统计学差异的因素作为自变量进行COX回归分析，结果显示临床分期、分化程度、CA125表达水平高低是影响肺癌患者术后预后的独立因素(见表4)。

表4 预后影响因素的单因素和多因素COX回归分析

五、CRP、CEA及CA125表达水平与预后的关系

不同 CRP、CEA及CA125表达水平的Kaplan-Meier生存曲线分别见图1～3，CRP、CEA及CA125低表达组患者的中位无进展生存期分别为31.2、29.8、32.6个月，明显高于高表达组(22.6、21.3、23.6个月)，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

非小细胞肺癌是一种恶性程度高和死亡率均很高的肺部恶性肿瘤。目前临床上针对非小细胞肺癌的主要治疗手段包括手术切除以及放化疗治疗，并根据患者肿瘤类型、TNM分期等选择最佳治疗方案[6]。手术作为早期肺癌的首选治疗方案，可以通过手术切除方式达到根治效果，临床效果显著。然而传统开胸手术对患者造成很大创伤，增加患者痛苦且增加了很多并发症。随着临床胸腔镜技术的迅速发展，VATS在肺癌手术方面得到广泛应用，且对于改善肺癌患者手术预后具有重大临床意义。VATS相比开胸手术创伤小，病人承受的痛苦小，恢复速度快且术后并发症大大减少，且临床实践证实VATS的临床效果显著，患者预后良好[7-8]。随着人类对肺癌等恶性肿瘤的不断深入研究了解，发现在肿瘤形成和发展过程中，肿瘤细胞会合成一系列肿瘤标志物并将其释放入血液中。故可以将血清中肿瘤标志物水平作为肿瘤增殖、浸润、及转移程度的评价指标之一，其对于恶性肿瘤的诊断、治疗方案的选择以及预后评估具有重要临床价值[9]。CRP属于肝细胞合成和分泌的一种急性时相反应蛋白，其在正常健康人群中几乎不表达，但机体发生感染或者急性创伤，血清中CRP其表达水平存在显著高表达，且相关治疗药物对其表达水平产生的干扰较小，近来研究证实肺癌患者中血清CRP表达水平相比健康正常人体显著升高(P<0.05)，可以作为恶性肿瘤诊断和预后判断的一种标志物[10]。CEA是一种由肽链和糖链组成的酸性糖蛋白，也属于一种常见非特异性肿瘤相关抗原，主要表达于胃肠道、泌尿道以及呼吸道等空腔脏器[3]。Yang W等[11]研究结果表明CEA在肺癌患者血清中高表达，特别是在肺腺癌患者中呈高表达阳性率，且其与肿瘤复发存在显著相关性。CA125属于一类肿瘤糖类抗原，其在正常人群血清中的表达水平很低，当机体发生恶性肿瘤或者出现组织恶变时会导致CA125大量释放入血，导致其在血清中呈现高表达[12]。南阳光[13]和龚玉芳等[14]研究均证实CA125是肺癌诊断和预后评估的重要肿瘤标志物之一。本文通过对比研究非小细胞肺癌患者以及健康人的血清肿瘤相关标志物水平，研究结果显示研究组肺癌患者术前血清CRP、CEA及CA125表达水平显著高于健康对照组，差异具有统计学意义(P<0.001)，与前人研究结果相一致。

图1 肺癌患者不同血清CEA表达水平的生存状况分析(中位PFS)

图2 肺癌患者不同血清CRP表达水平的生存状况分析(中位PFS)

图3 肺癌患者不同血清CA125表达水平的生存状况分析(中位PFS)

本文研究结果显示肺癌患者血清CRP、CEA及CA125表达水平与患者性别、年龄无关，与患者TNM分期、病理类型、以及分化程度存在显著相关性(P均<0.05)；单因素分析结果显示临床分期、分化程度、CRP、CEA以及CA125表达水平高低与肺癌患者预后存在显著相关性(P<0.05)。并对单因素分析结果存在统计学差异的因素作为自变量进行COX回归分析，结果显示临床分期、分化程度、CA125表达水平高低是影响肺癌患者术后预后的独立因素。另外本文通过探讨 CRP、CEA以及CA125血清表达水平与肺癌患者VATS 术后疗效以及预后的相关性，发现CRP、CEA及CA125高表达组患者的术中出血量、术后置管时长及引流量、住院时长，相比同指标低水平表达组均明显增加(P<0.05)，但三种血清因子高低表达组手术时长不存在明显差异(P>0.05)。且CRP、CEA及CA125低表达组患者的中位无进展生存期分别为31.2、29.8、32.6个月，明显高于高表达组(22.6、21.3、23.6个月)，差异均具有统计学意义(P<0.05)。吴劼等[15]通过研究发现与血清中CRP以及降钙素原呈高水平表达的非小细胞肺癌患者与CRP低水平表达患者的VATS术中出血量、置管时间和住院时间等临床疗效指标均存在显著差异，且低表达水平者临床疗效更加显著(P<0.05)，进一步佐证本文研究结果及结论。房德芳等[16]研究结果显示血清CRP呈低水平的肺癌患者VATS的中位PFS(30.00个月)显著高于高水平患者(22.00个月)，且差异有显著性(P<0.001)。孟菁菁等[17]研究发现肺腺癌患者血清中CEA、CA125表达水平显著高于肺鳞癌患者(P<0.05)，且生存分析显示高低水平患者中位PFS存在显著性差异(P<0.005)，与本文研究结果一致。

综上所述，肺癌患者血清中 CRP 、CEA及CA125表达水平与VATS 疗效和预后存在显著相关性，CRP 、CEA及CA125呈低水平表达患者的中位生存期相比高水平表达患者显著延长。