福州地区气象因素对慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院和呼吸道感染病原菌分布的影响

薛鸿 汪春辉 许能銮 谢宝松 岳文香 陈愉生 李珍

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD，后文简称慢阻肺)是呼吸系统常见病，无论是在发达国家还是发展中国家，COPD都是发展最快的慢性疾病之一，预计到2020年其致死率占总病死率的第三位，致残率占第五位[1]。慢阻肺已日益成为全球范围关注的健康问题。而它所带来的经济负担无论是对社会还是对家庭都十分巨大。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)常常是患者入院治疗的原因,也是导致疾病负担加重、肺功能恶化和患者死亡的主要因素[2-3]。

大气是人类赖以生存的基本环境要素。自20世纪90年代以来，大气污染物直接作用的靶器官是肺脏，而在所有肺部疾患中，慢阻肺是与大气暴露最具有相关性的肺部疾患之一[4]。目前仍认为吸烟和感染是引起慢阻肺急性加重的最重要诱因[1，4]。欧美国家大量的研究已经证实大气污染物可以引起慢阻肺发病率和病死率增加[5-6]。但在亚洲国家尤其是中国这样的研究相对较少，而且由于我国地域辽阔，具有多民族、地理环境多样化等特点，因此研究结果也不一致。东南沿海地区尚缺乏此类研究的大样本量资料。因此，我们调查了2013年1月1日至2016年12月31日三年的福建省立医院AECOPD入院资料和通气数据，主要调查住院AECOPD患者的临床资料和分布特点，并对各气象因素与AECOPD 患者例数、痰液病原学情况等进行线性相关与回归分析，筛选出与AECOPD 相关的气象因子，并进行量化，使临床上能够更好地认识AECOPD发生的季节和气象特点，为本地区AECOPD防治提供了病原学和流行病学的宝贵数据，对于临床开展针对性治疗起到积极导向作用，为预防慢阻肺患者感染导致的病情急性加重的健康宣教提供了依据。

资料与方法

一、研究对象

选取2013年1月-2016 年12月在福建省立医院住院的AECOPD 患者，按如下入选和排除标准进行筛选。入选标准:(1)慢阻肺诊断明确，符合中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊断指南(2013年修订版)》，即吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%,支气管舒张试验阴性。下列主要症状中任何2项持续超过2 d(呼吸困难、脓痰、痰量增多)或上述任何一项主要症状加重并有下列次要症状之一者(如喘息、咽喉痛、咳嗽和普通感冒症状)可确诊为慢阻肺急性加重期；(2)入选的慢阻肺患者住址必须是福建省福州市六城区(包括鼓楼区、晋安区、台江区、仓山区、马尾区、长乐区)七县区(福清、连江、罗源、闽清、闽侯、永泰、平潭)居民，并且在当地居住至少三年；(3)所需的患者资料信息完整，无明确的缺项。

排除标准:(1)慢阻肺诊断不明确的; (2)合并支气管哮喘、肺癌及其他系统恶性肿瘤、支气管扩张、肺间质纤维化、严重心脏疾病(先天性心脏病、严重心脏瓣膜病、左心衰竭等)患者；(3)常住地址为福州以外患者；(4)无法留取生物标本的患者。

纳入研究的患者中，吸烟者定义为：连续或累积吸烟6个月或以上者(1997年WHO定义)。呼吸衰竭者定义为于静息条件下呼吸室内空气，并排除心内解剖分流和原发于心排血量降低等情况后，动脉血氧分压(PaO2)低于60 mmHg，可伴有二氧化碳分压(PaCO2)高于50 mmHg。

本研究经福建省立医院伦理学委员会批准，资料采集均经过患者知情同意。

二、痰病原学检查

患者在入院48 h内漱口后深部咳痰的方法采集痰标本，用无菌负压吸取2 mL痰液移入无菌生理盐水试管中，振荡浑匀后分为3份，30 min内送检，一份送涂片镜检，鳞状上皮细胞25个/低倍视野被视为合格，不合格者重新采集或丢弃，一份送痰细菌培养，一份送痰真菌培养。细菌鉴定和药敏试验仪器检测采用法国生物梅里埃公司生产的VITEK-2COMPACT全自动细菌分析仪及配套耗材，血琼脂平板、巧克力平板、麦康凯平板等均购自梅里埃(上海)生物制品有限公司。

三、气象因素资料

选取同期福州地区气象资料，包括每日24 h平均气温、日温差、气压、相对湿度、日照时数以及风速，资料来自福建省气象局。

四、统计学方法

应用IBM SPSS 20.0统计软件，计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。多组定量数据的比较采用单因素方差分析，相关性分析采用直线相关分析和多元分析。

将气象资料按下式做标准化处理，以克服气象因子量纲之间的差异。

xt=(Xt-X)/δ

结 果

一、临床基本资料

研究共纳入816例慢阻肺急性加重期患者，其中男性598 例(73.3%)，女性218 例(26.7%)。患者基本资料(见表1)。

表1 住院慢阻肺急性加重期患者临床资料

二、气象因素变化基本资料

福建省位于中国东南沿海地带，介于北纬23°33′～28°20′、东经115°50′～120°40′之间，紧靠北回归线北面，属亚热带。其气候区域差异较大，福州沿海区域属于中亚热带，地形复杂，多丘陵。气温在6、7、8月份达高峰，在12、1、2月份达低谷；气压与之恰相反；温差在3、4月份出现高峰；湿度在3、4、5、6月份达高峰；风速全年变化不大，在8、9、10月份为低谷(见表2)。

表2 福州市气象数据

三、入院AECOPD病原体感染状况和季节分布

慢阻肺急性加重期最常见诱因为支气管-肺部感染。对于感染性疾病诊治要重视病原学检测。我们进一步调查入选的慢阻肺急性加重期患者痰液病原学资料，816例AECOPD患者痰培养阳性总计279例(34.19%)，其中细菌培养阳性229例，真菌培养阳性98例，两者均阳性48例。共检出病原菌404株，其中细菌292株(73.27%)(革兰阴性菌215株，革兰阳性菌77株)，真菌112株(27.72%)。具体分布(见表3)。

表3 住院慢阻肺急性加重期患者病原体分布情况

按气象学划分，3月到5月为春季，6月到8月为夏季，9月到11月为秋季，12月到次年的2月为冬季，对不同季度间入院AECOPD患者痰病原学进行比较，结果(见表4)。结果提示格兰阳性菌及真菌检出情况在不同季节没有显著差异，而革兰阴性菌痰检出率在不同季节件有差异，具有统计学显著性(P<0.05)，春季及冬季痰革兰氏阴性菌检出率较高。总体而言，痰培养检出任意细菌情况及痰培养检出任意病原菌情况在各个季度之间也略有差异，具有统计学显著性(P<0.05)。

四、各气象要素与AECOPD发病相关性分析

对AECOPD发病入院数与同期气象因子进行相关性分析,发现AECOPD月发病入院数与气压差、平均气温、平均相对湿度呈相关关系，具有统计学显著性(P<0.05)；分析结果未见与其他气象因子的显著相关关系(P>0.05) (见表5)。

将AECOPD入院患者的痰培养菌阳率与同期气象因子进行相关性分析发现痰培养菌阳率与平均气温、平均相对湿度、降水量呈相关关系，具有统计学显著性(P<0.05)；分析结果未见与其他气象因子的显著相关关系(P>0.05) (见表5)。

将每月AECOPD入院患者中呼吸衰竭患者比率与同期气象因子进行相关性分析发现呼吸衰竭率与平均气压、平均气温、昼夜温差呈相关关系，具有统计学显著性(P<0.05)；分析结果未见与其他气象因子的显著相关关系(P>0.05) (见表5)。

五、慢阻肺急性加重期入院患者预报模型的建立及验证

为进一步探讨沿海地区气象因素对AECOPD的影响关系，将相关分析筛选出有意义的 6 个指标(平均气压、气压差、平均气温、昼夜温差、平均相对湿度、平均风速)做多元回归分析(见表6)，其中筛选出昼夜温差、平均相对湿度、平均气压，最后得到多元回归方程:

y=46.297+3.872x1-3.205x2+2.354x3

式中，y为COPD 发病数，xi(i=1，2……n) 为标准化气象因子,x1为温差，x2为平均相对湿度，x3为平均气压。

利用上述建立的回归模型计算预测值，并同实际情况进行比较,实际值与预测值的相关系数r=0.897，说明建立的模型能较好地反应实际情况，拟合效果较好。

表4 住院慢阻肺急性加重期患者病原体季节分布

表5 各气象要素与慢阻肺急性加重期发病相关性分析

表6 影响慢阻肺急性加重期发病的多元回归分析

讨 论

反复急性加重、肺功能比正常人群逐年下降明是慢阻肺病情演变的特点(这句请再斟酌)，慢阻肺急性加重受环境因素影响较大，研究的特征对临床实践的治疗有重大意义。环境因素中，气象因素可影响气道疾病的发病，但地区之间的差异巨大。福建省福州市地处我国南方沿海，有独特的气象特征，结合气象要素实际分析福州市AECOPD发病对沿海地区的临床实践积累了宝贵数据和理论依据。

本研究结果显示，因慢阻肺急性加重期住院患者人数均在每年 3～5月份达到高峰，其次是11～1月。而既往研究报道，慢阻肺在冬春季节多发。本研究所在地为亚热带沿海，四季变化相对我国北方中原地区不够分明，春季气温开始回升，早晚温差变化大，但气压高，且空气相对湿度是1年中最高的，是中国南方的典型的梅雨季节。本研究数据显示3～5月慢阻肺急性加重期患者痰细菌培养阳性率较高，同时期的直线相关分析中，痰培养菌阳率与温度及湿度呈现正相关，提示南方春季这种高湿、高温环境下慢阻肺患者气道容易出现细菌负荷增加或新的菌株，可能是本地区春季慢阻肺急性加重期患者入院增加的重要因素。秋冬季节主要受冷高压系统控制，受冷空气刺激可能导致慢阻肺患者的呼吸道防御力进一步下降导致AECOPD[7-8]。但我们的数据提示秋冬季节慢阻肺急性加重期住院患者中呼吸衰竭者较多，同时期的直线相关分析中，呼吸衰竭患者比率与温度呈现负相关，可能由于冷空气影响下小气道容易痉挛、水肿[9-10]，这对于肺功能重度损害的患者，容易加重通气不足发生呼吸衰竭，也可能与慢阻肺患者不同临床表型的不同反应性有关[3]。

感染是慢阻肺急性加重的最常见诱因[11]。本研究中，816例AECOPD患者痰培养菌阳率约30.6%。痰培养的结果，影响因素较多，包括标本的采集、抗生素的使用、培养条件等[12]，目前本研究中痰细菌培养中分离的病原体位居首位的是革兰氏阴性菌，主要致病菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、嗜麦芽窄食单胞菌，与国内最近的文献报道[12]类似，说明目前G-菌已变成AECOPD患者痰培养的首要菌群，但不同研究中不同G-菌的检出情况存在一定差异。在本研究中，痰培养分离的病原体中革兰阳性球菌所占比例较少，而真菌菌株占比高达27.72%，高于此前国内报道[13-15]。此外白色念珠菌仍占据真菌菌株的首位(占真菌60.72%)，但本地区曲霉菌检出率比国内报告的比例略高，本地区气候湿热，是真菌繁殖的良好环境，是否是真菌感染呈本地区较为高发的因素还需要进一步的流行病学调查数据。但应注意教育慢阻肺患者加强环境的清洁卫生，减少感染机会。此外，高龄、基础疾病、并发症、长期应用激素等是慢阻肺合并真菌感染的危险因素[16-17]，这在临床治疗AECOPD中应引起高度重视。

目前众多研究仅针对病毒的流行特点[18]，而关于细菌感染诱发AECOPD与季节性变化的气象因素的相关性，目前较少相关报道。对此，我们进一步分析了住院AECOPD患者病原学和气候的关系。我们发现，革兰氏阴性菌占AECOPD患者痰细菌检出病原菌的首位，其感染率在不同季节之间有所差异，冬、春季高于夏、秋季节，差异具有统计学意义。但革兰氏阳性菌及真菌检出率在各个季节之间并没有出现统计学差异。冬春季节的气候特征是寒冷及气候突变，温差大，研究报道此类气候条件下呼吸道黏膜分泌功能降低、纤毛运动减弱[19]，气道自净能力减弱可能是该季节呼吸道感染多发的原因。我们考虑和慢阻肺患者多存在气道病原菌定植，部分患者出现AECOPD可能是由于气道内细菌负荷增加有关[19-20]，这种气道内细菌负荷的变化与气道自净能力关系密切，而气道自净能力受季节改变的气象因素影响较大[21]。定植菌以革兰阴性菌最为常见，因此革兰阴性菌的检出率季节差异较大。然而痰培养检测手段尚无法区分定植与新发的感染，近年不断发展的分子生物学的手段，对未来进一步探索AECOPD与细菌感染的关系有帮助。

研究结果提示在东南沿海地区，AECOPD入院与平均气温、温差、相对湿度、气压等气象因子有密切的相关性。文中利用直线相关分析并未发现风速对AECOPD、日照时间对AECOPD发病的显著影响。需要考虑本市所处的沿海地区常年风速偏大，且较为接近北回归线，日照时间相对变化不大。后续，本研究利用多元回归分析所建立的AECOPD发病入院数预测模型，该模型回代检验效果较好，提示在福建这一亚热带沿海地区，多元气象要素的影响下，对AECOPD发病影响较大的气象要素应重点关注日温差、平均相对湿度、平均气压。气温对呼吸系统疾病的影响较大[22]。这一观点得到目前国内外相关研究比较一致的认同，考虑可能是慢阻肺患者存在慢性气道炎症和肺内周围血管床减少，加之大部分患者高龄，气道的温度调节功能下降，对低温及温度的变化更加敏感等[23]。目前关于湿度对AECOPD影响的研究不多。有研究表明，湿度对疾病的作用并不是呈单一的线性关系[9]，湿度太高可影响体表水分蒸发，呼吸反应性加快以代偿，肺功能检查可观察到呼吸道阻力增高；湿度太低则使呼吸道黏膜干燥而引起呼吸道炎症[24]。因此相对湿度对慢阻肺的作用可能还需进一步多中心的研究证实。有学者认为，气压变化对慢阻肺的影响主要表现在对氧分压的影响：当气压下降时，大气中的氧分压、肺泡的氧分压和动脉血氧饱和度随之下降，使机体供氧不足，导致呼吸不畅和胸闷感[25]。但气象学上气压往往受气温影响较大，一个地区的气压水平与当地的气温呈明显负相关。大多数研究表明，气压与AECOPD发病率呈正相关，提示气压因素的作用可能是气温对慢阻肺作用的一个反应。本研究结果与之相符。根据以上结果，在普通气象预报基础上，增加针对慢阻肺患者对医疗预报对指导患者预防感染有重要意义。

考虑气象因素是作为外界因素影响机体功能，不同的个体及疾病的不同阶段对外界刺激会有不同的反应，而且本次分析过程使用的资料来自住院资料，因条件有限，暂时没有收集到考虑门诊资料，此外，慢阻肺急性加重还与生活习惯、生态环境质量、人口素质等多因素有关[1]，以上这些提示，选取有代表性的人群进行前瞻性的研究将更有助于对慢阻肺的科学研究。由于慢阻肺病程长且呈进行性发展，其急性加重是破坏肺功能、加重患者经济负担的重要因素，鉴于AECOPD与气象要素关系密切，在开展医疗气象相关检测和进一步预报研究有着广阔的发展前景，本研究积累的数据对进行针对性的健康教育和指导临床慢阻肺急性加重期预防有重要意义。