109例肺泡蛋白沉积症临床影像及病理特征分析

刘小琴 丁晶晶 赵琪 张英为 黄妹 邱玉英 苗立云 曹孟淑 代静泓 曹敏 肖永龙 蔡后荣

资料与方法

一、一般资料

收集2011年01月至2019年03月在南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科经病理学明确诊断为肺泡蛋白沉积症患者的临床资料，共109例。

二、实验室数据和辅助检查

109例患者均进行了血气分析、自身抗体、肺癌三项、血甘油三脂等实验室检测。其中共有94例患者完成肺通气和弥散功能检查。所有患者均进行HRCT检查。

三、病理资料

92例患者进行了肺组织活检，其中经支气管镜肺活检及肺泡灌洗检查(TBLB+BAL)共85例，CT引导下经皮肺穿刺活检术3例，外科胸腔镜2例，支气管镜冷冻肺活检(TBLC)2例；另外17例患者行支气管镜肺泡灌洗(BAL)检查。

四、统计学分析

结 果

一、一般资料

109例患者中，男性和女性分别为68例和41例，平均年龄为48±11岁(20～73岁)。其中35例患者有吸烟史，15例患者有粉尘接触史。

二、临床表现

临床表现以活动后气喘和咳嗽最为多见。其中活动后气喘70例(64.22%)，咳嗽伴或不伴咳痰共64例(58.72%)，胸闷27例(24.77%)，胸痛7例(6.42%)，发热6例(5.50%)，咯血1例(0.92%)。另外经体检胸部X线或CT检查发现异常而无临床症状者7例(6.42%)(见表1)。

表1 患者临床表现

三、实验室检查

所有患者均进行了肺癌三项、血甘油三脂、自身抗体、血气分析等检测，其中发现血CEA升高8例(7.34%)，NSE升高49例(44.95%)，CYFRA21-1升高67例(61.47%)；血甘油三脂(TG)增高25例(22.94%)；血气分析提示低氧血症(PaO2<80 mmHg)患者共54例(49.54%)，其中Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg)患者18例(16.51%)；合并有自身抗体异常患者共14例(12.84%)，但进一步检查均排除结缔组织疾病(见表2)。

表2 患者血液检查结果

四、肺功能检查

本组病例中共有94例肺泡蛋白沉积症患者行肺通气功能，其中91例患者行一氧化氮弥散功能检查。肺通气功能正常者41例(43.62%)；限制性通气功能障碍23例，其中轻度9例(9.57%)，中度11例(11.70%)，重度3例(3.19%)；混合性通气功能障碍18例，其中轻度10例(10.64%)，中度4例(4.26%)，重度4例(4.26%)；小气道功能障碍共11例(11.70%)；轻度阻塞性通气功能障碍为1例(1.06%)。一氧化氮弥散功能正常共29例(31.87%)，弥散功能减退共62例，其中轻度26例(28.57%)，中度26例(28.57%)，重度10例(10.99%)(见表3)。

五、胸部HRCT表现

所有患者均进行胸部HRCT检查，其中CT表现为典型肺泡蛋白沉积症(铺路石症和地图样分布)患者共102例(93.58%)；另外影像学表现不典型或伴随表现，分别有：实变影6例(5.50%)，细网状阴影6例(5.50%)，纵隔淋巴结肿大2例(1.83%)，结节影2例(1.83%)，胸腔积液1例(0.92%)，胸膜增厚1例(0.92%)(见表4)。

六、病理学检查

所有患者均经病理学检查确诊，肺泡灌洗液PAS染色阳性，和或肺活检组织示肺泡腔内无定形均质嗜伊红物沉积且进一步行PAS染色阳性。其中经TBLB+BAL 85例(77.98%)，CT引导下经皮肺穿刺活检术3例(2.75%)，外科胸腔镜2例(1.83%)，TBLC 2例(1.83%)；经BAL明确患者共17例(15.60%)(见表5)。

表3 患者肺功能检查结果

表4 患者胸部CT表现

表5 患者病理学诊断方法

讨 论

肺泡蛋白沉积症(Pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一种特殊类型的弥漫性肺实质性疾病，以肺泡内过碘酸雪夫(Periodic-acid Schiff，PAS)染色阳性脂蛋白类物质异常沉积在末梢气道及肺泡腔内而肺泡间隔正常且少有细胞浸润为特征，目前病因尚不明确，临床罕见且易误诊[1]。目前PAP分为3种类型：先天性、获得性及继发性[2]。获得性PAP，即自身免疫性或特发性PAP，与GM-CSF抗体存在相关，目前普遍认为此类型属于自身免疫性疾病[3]。该类PAP患者可出现特异性的GM-CSF抗体升高，具有诊断意义，但该项目临床检测尚未广泛开展。这些自身抗体在体内消除了GM-CSF生物活性，目前被广泛认为可以介导PAP的临床表现[4]。此外恶性肿瘤(白血病或淋巴瘤)、化疗、感染或艾滋病等其他疾病亦可引起PAP，这种类型即为继发性PAP，发病机制与各种潜在的致病因素或基础疾病密切相关；另外工业环境中有害物质吸入性暴露的患者亦归类于继发性PAP；血液系统疾病是引起继发性PAP最常见的原因[5]。而先天性PAP临床非常罕见，主要见于新生儿患者。本组病例中患者均为获得性或继发性PAP。

PAP通常隐匿起病，好发年龄为30～50岁，男性发病率高于女性，临床症状常无特异性，患者最常见的临床表现为缓慢进展的活动后气喘、咳嗽和咯痰，部分患者伴有胸闷，胸痛、咯血等症状临床比较少见[6]。患者肺部体征多为阴性，合并感染时可有湿啰音，呼衰严重患者可有紫绀、杵状指等表现，晚期发生肺纤维化患者肺部可及捻发音。和文献报道较一致，本组病例中患者的临床表现并无特异性，主要为活动后气喘和咳嗽咯痰症状(64.22%和58.72%)。6.42%的PAP患者有发热症状，这类患者可能在入院时合并感染。另外6.42%的患者仅因体检发现肺部影像学异常发现，临床并无任何症状。

目前有文献报道，PAP患者的血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、NSE、肺泡表面活性蛋白SPA、SPB、SPD等标记物的表达水平均有升高[7-8]。在本组病例中，大多数患者血CYFRA21-1升高，其次为NSE和CEA，且病理细胞学和或组织学均排除合并恶性肿瘤可能；由于实验检测的限制，我们的患者并未检测SPA、SPB、SPD的表达水平。近年有部分学者研究表明肿瘤标记物CEA、CYFRA-21、NSE的水平可能与PAP患者的疾病严重程度相关，特别是有呼吸衰竭的患者，其肿瘤标记物表达水平相对升高明显[8-10]，这在本组病例中亦有类似发现。血气分析对患者病情及严重程度评估非常重要，且结合肺功能检查结果，可指导患者治疗方式的选择。另外在本组病例中，经统计发现约22.94%的PAP患者伴有不同程度的高甘油三脂血症，有文献报道PAP患者可伴有不同程度的血脂代谢紊乱[11]，具体机制及是否和PAP形成有关目前仍尚待研究。

PAP患者肺功能检查结果可表现为肺通气功能正常、限制性通气障碍者、混合型通气障碍者，另外大多数患者表现弥散功能障碍。肺功能检查结果通常可反映肺部病变严重程度，且可能与肺泡腔内富磷脂样物质沉积有关[11-13]。在Mo等学者报道的文献中所有患者的DLCO均呈下降趋势，经全肺灌洗治疗后的PAP患者DLCO值均有不同程度的升高，因此提出DLCO可作为治疗效果的评价指标之一[14]。本组病例中近半数的患者出现了肺限制性通气功能障碍或以限制为主的混合性通气功能障碍(43.62%)，超过一半的患者存在弥散功能障碍(65.96%)，提示肺泡内表面活性物质的积聚对弥散功能的影响更明显，且一半的患者出现的低氧血症(49.54%)。

胸部HRCT是PAP最具有诊断价值的影像学方法，能更好的显示和评价肺部病变的形态和分布范围，特征表现为双肺磨玻璃斑片影，地图状分布，伴小叶间隔增厚呈现铺路石症，而表现为实变影比较少见，纤维化可出现疾病终晚期但临床很少见[15-16]。PAP患者可出现临床症状及体征的严重程度与影像学表现不呈正比，我们在临床过程中常遇到患者CT病变弥漫严重而临床症状相对较轻，因此仍需结合肺功能和氧合指数评估患者疾病严重程度。本组病例中90%以上患者影像学表现为典型PAP特征表现。当然，铺路石症及地图样改变非PAP所特有，弥漫性肺泡出血、心源性肺水肿、吸入性肺疾病、外源性过敏性肺泡炎恶性肿瘤(细支气管肺泡癌和转移性癌性淋巴管炎)和某些特殊感染(如肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒性肺炎)等疾病CT亦有类似表现，需结合其他检查来鉴别[17-18]，病情情况允许下获得病理对诊断非常重要。

虽然特征性胸部HRCT表现结合临床可提示PAP的诊断，但确诊仍需病理学支持。通过不同的肺活检方法，病理检查发现肺泡灌洗液涂片和或肺泡腔内充满颗粒状或块状无定形均质嗜伊红样物质沉积，PAS染色阳性，是确诊PAP的可靠方法。目前，虽然外科肺活检(SLB)所得肺组织病理是诊断PAP的金标准，但因其需要气管插管、胸腔置管并术后并发症等发生，且PAP病灶斑片状有时取样误差仍会导致假阴性诊断等限制性了SLB的广泛开展；目前，绝大数临床怀疑PAP，可通过BAL检测确定诊断，另外TBLB是进行病理组织学诊断PAP的最主要方法，但TBLB常有标本较小、被挤压变形而不易诊断。而近年来开展的TBLC由于能够保留原有的肺组织结构，避免不必要的SLB风险，且可获得更多具有诊断性的肺组织标本及更好的阳性诊断率，目前亦用于部分PAP患者的病理诊断方法[19]。本组入选病例均有病理学确诊，绝大多数经过TBLB和或BAL确诊；2例经TBLC确诊。

目前肺泡蛋白沉积症的主要治疗方法包括肺灌洗治疗和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗，但是否需要治疗与疾病严重程度有关。对尽管存在明显的影像学病变而无症状、肺功能轻度(弥散功能轻度下降)或无异常的患者，可选择定期观察临床症状、肺功能、影像学变化；对有症状、较轻、休息时血氧正常、运动时有低氧血症的患者，可建议吸氧或GM-CSF替代治疗；对有严重的呼吸困难和低氧血症的患者，推荐肺灌洗。肺灌洗治疗包括分段支气管肺泡灌洗和全肺灌洗，目前普遍认为全肺灌洗是治疗PAP的最有效的方法，多数患者耐受性较好，灌洗后患者氧合指数和肺功能有明显改善，而且全肺灌洗对各种类型PAP均有治疗效果[20]。研究发现获得性PAP患者体内存在GM-CSF 抗体，造成GM-CSF减少，使肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能受损，因此这类患者可以给予GM-CSF替代治疗。目前GM-CSF治疗主要有皮下注射GM-CSF和吸入GM-CSF两种方法，文献提示后者治疗的有效率、耐受性均优于皮下注射[21-22]。另外文献报道利妥昔单抗和他汀类药物治疗PAP亦有一定的疗效[23]。对晚期已发生严重肺纤维化患者文献报道可进行肺移植。而继发性PAP患者的治疗则以针对原发病治疗或去除诱因为主，病情严重者联合全肺灌洗(患者可耐受)可以提高治疗效果。本组病例患者初始治疗选择如下：其中63例患者行GM-CSF雾化治疗，33例患者予以观察(其中有3例予以抗感染治疗后出院观察)，8例患者行全麻下大容量全肺灌洗术，4例患者予以阿托伐他汀钙片口服治疗，1例患者因病情家属放弃治疗自动出院；目前仍有部分患者随访中。

总之，PAP是一种相对罕见的肺部弥漫实质性疾病，临床表现无特异性，影像学呈现典型铺路石症和地图样改变，可临床明确诊断，但非典型CT表现者仍需结合病理，且需排除继发性因素引起PAP。部分无症状患者可自行缓解；GM-CSF替代治疗、利妥昔单抗以及他汀类药物的使用为有临床症状、肺部病变较弥漫但无呼吸衰竭的患者提供了非创伤性首选治疗方式；另外WLL仍是症状明显且合并呼吸衰竭患者的首选治疗方法。部分患者治疗易复发，因此临床随访非常重要，另外预防并发症发生，对患者的预后亦极其重要。