联合或者单独使用利伐沙班治疗青斑样血管病三例

饶诗佳 李吉 谢红付 施为 陆前进

1中南大学湘雅二医院皮肤科，长沙 410011；2中南大学湘雅医院皮肤科，长沙 410008

青斑样血管病（livedoid vasculopathy）是一种以反复发生皮肤微血管闭塞为特征的复发性血栓性皮肤疾病［1］。常见于青中年女性。目前治疗手段包括止痛、抗炎、抗血小板聚集、血管扩张剂、抗凝药、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、高压氧、促蛋白合成类固醇激素等［2⁃4］，疗效不一，多为联合治疗，治疗抵抗常见［2］。利伐沙班［5⁃6］是口服 Xa 因子抑制剂，可抑制凝血酶生成，但对凝血酶诱导的血小板聚集功能无直接作用，无需监测凝血功能，也无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量，不受饮食限制而日益受到关注。我们对3 例常规治疗抵抗的青斑样血管病患者联合或单独使用利伐沙班口服治疗，疗效满意。

一、临床资料

例1女，17岁，2017年8月21日因双下肢及双足背红斑溃烂2 个月就诊。发病前无明显诱因，初起为红斑，逐渐在红斑基础上出现节段性坏死、结痂、溃烂，有自发疼痛；左踝部病理检查显示，真皮浅层小血管管壁纤维素样坏死，血管内血栓形成，符合青斑样血管病的组织病理特征（图1A、1B）。实验室检查：免疫球蛋白M（IgM）3 730 mg/L（参考值400 ～ 2 800 mg/L，下同），血常规未见异常，补体C3、C4 和IgG、IgA、类风湿因子（RF）、C 反应蛋白（CRP）未见异常，抗核抗体、抗双链DNA 抗体、抗可溶性核抗原（ENA）抗体、抗心磷脂抗体均阴性，双下肢动脉深静脉彩超未见异常。诊断：青斑样血管病，排除继发于结缔组织疾病等可能。予羟苯磺酸钙、马栗种子提取物片、复方丹参滴丸、双嘧达莫治疗，4 个月后皮疹好转停药。2018 年5 月初皮疹再发，予羟苯磺酸钙0.5 g 每日3 次、马栗种子提取物片150 mg 每日2 次治疗。6 月26 日复诊时皮疹无改善（图1C），溃疡较前加重，疼痛加重，凝血酶原时间13.80 s（10.0 ～ 16.0 s）、凝血酶原百分率89%（70%～140%）、活化部分凝血活酶时间31.30 s（25.0 ～ 43.0 s）、凝血酶时间 15.60 s（14.0 ～ 21.0 s）、纤维蛋白原3.82 g/L（2.0 ～4.0 g/L）、血浆纤维蛋白降解产物 3 mg/L（0 ～ 5 mg/L）、D-二聚体 0.23 mg/L（0 ～0.5 mg/L）、凝血酶原时间国际标准比值（international normalized ratio，INR）1.08（0.80 ～ 1.20）、血浆纤溶酶原抗原测定 264.5 mg/L（230 ～ 386 mg/L）、血浆抗凝血酶Ⅲ抗原299.10 mg/L（180 ～ 392 mg/L）均正常，抗蛋白酶3（PR3）、抗肾小球基底膜（GMB）、抗髓过氧化物酶（MPO）抗体检查未见异常，继续羟苯磺酸钙0.5 g每日3次、马栗种子提取物片150 mg 每日 2 次，加用利伐沙班 10 mg/d，1 周内皮损疼痛明显减轻。7 月23 日复诊时溃疡均愈合，留下色素沉着及少量白色萎缩，凝血功能检查未见异常。10 月8 日复诊诉用药期间病情稳定，未出现反复，体检示双踝部及足背色素沉着斑及浅表萎缩性瘢痕（图1D），予停药并随访观察。2019 年5 月16 日开始复发少量网状红斑及紫癜，无明显疼痛，予单药利伐沙班10 mg 隔天治疗，用药1 周左右原复发皮疹开始愈合，此后病情稳定用药，以利伐沙班10 mg/d 维持治疗3个月，未再出现新发红斑及溃疡。

图1 例1青斑样血管病患者病理及临床表现 1A（HE×40）、1B（HE×400）：表皮楔形坏死，其下方真皮浅层小血管管壁纤维素样坏死，血管内血栓形成，红细胞外渗，胶原增生；1C：予羟苯磺酸钙、马栗种子提取物片治疗1 个多月，再发皮疹无改善；1D：羟苯磺酸钙、马栗种子提取物片联合利伐沙班治疗3个多月后，溃疡完全愈合，红斑消退，留下色素沉着斑及浅表瘢痕

例2 女，24 岁，双下肢及足背红斑溃烂 6 年于 2018 年8月20日来我科就诊（图2A）。患者自18岁开始发病，每年夏季天气转热时加重。2014年夏季于我科行左足踝皮疹组织病理检查显示，真皮浅中层小血管闭塞坏死，符合青斑样血管病病理改变。予糖皮质激素30 mg/d，雷公藤多苷20 mg每日3 次，辅以双嘧达莫及马栗种子提取物片治疗，皮疹逐渐愈合，糖皮质激素减量至5 mg/d，维持1 年，因月经紊乱等不良反应全部停药。之后辗转于血管外科及风湿科诊治，按“变应性血管炎或过敏性紫癜”治疗，以糖皮质激素为主，中药为辅治疗，皮疹反复发作。此次实验室检查显示，红细胞沉降率52 mm/1 h，白细胞介素6（IL⁃6）68.6 ng/L（＜ 5.9 ng/L），IL⁃1b 27.4 ng/L（＜ 5 ng/L），肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）11.9 ng/L（＜ 8.1 ng/L）。血常规、补体 C3、C4 和IgG、IgM、IgA、类风湿因子、C 反应蛋白、抗PR3、抗GMB、抗MPO 抗体、抗核抗体、抗双链 DNA 抗体、ENA 抗体、抗心磷脂抗体检查均未见异常，凝血功能检查未见异常，双下肢动脉深静脉彩超正常。诊断：特发性青斑样血管病。予沙利度胺 50 mg 每日 2 次、秋水仙碱 0.5 mg 每日 2 次、利伐沙班10 mg/d。服药1周左右症状明显改善，溃疡逐渐愈合，红斑渐渐消退。9 月24 日复诊时皮疹愈合，溃疡处留下色素沉着性浅表瘢痕，网状红斑颜色变暗（图2B）；复查血常规、红细胞沉降率、肝肾功能、IL⁃6、IL⁃1b、TNF⁃α 均未见异常，凝血功能检查亦未见异常；继续予上述治疗1 个月后患者自行停药。11 月29 日复诊未复发，病情稳定，皮疹表现为色素沉着斑及细小线状浅表白色萎缩性瘢痕（图2C）。2019年6月24日电话随访，诉未复发。

图2 例2患者联合沙利度胺治疗前后皮损表现 2A：2018年8 月20 日皮疹复发时，双下肢及双足背红斑溃烂；2B：沙利度胺、秋水仙碱联合利伐沙班治疗1 个月后，皮疹愈合，溃疡处留下色素沉着性浅表瘢痕，网状红斑颜色变暗；2C：停用所有药物1个月后，病情稳定，表现为色素沉着斑及细小线状浅表白色萎缩性瘢痕

例3 女，21 岁，因双小腿、足踝及足背反复红斑、溃疡、疼痛5年于2018年8月22日就诊。皮疹初起时为网状红斑伴疼痛，红斑处逐渐出现节段性疼痛性溃疡，表面结黑痂，每于夏季皮损加重，疼痛剧烈时影响学习及日常生活。在多家医院按“过敏性紫癜、血管炎”治疗，先后使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗组胺药物、中药、血管扩张剂等，疗效缓慢，皮疹周期性发作，近1 个月皮疹复发。皮肤科检查：双小腿远端及足背网状或葡萄藤状红斑、暗红斑，伴有沿血管走向的节段性虫噬样溃疡，表面坏死结黑痂（图3A），溃疡边缘鲜红且压之不褪色，仅可见个别线状排列的萎缩性瓷白色凹陷性瘢痕，皮疹压痛明显，部分不能触碰，局部皮温高但足背皮肤触之稍凉；右踝内侧皮损组织病理检查显示真皮浅层小血管广泛闭塞，血管内血栓形成，管壁纤维素样变性坏死；血常规示血小板372 × 109/L、白细胞计数及分类、红细胞、血红蛋白均正常；尿常规正常；补体C3、C4、IgG、IgA、IgM 水平均正常，血、尿固定蛋白电泳轻链测定未见异常；凝血功能检查未见异常，抗核抗体、抗双链DNA 抗体、ENA 抗体、抗心磷脂抗体均阴性，抗PR3、抗GMB、抗MPO 抗体水平正常。初步排除患者继发自身免疫性疾病、炎症性疾病、副球蛋白血症等相关疾病，考虑特发性青斑样血管病。予利伐沙班10 mg/d 口服，1 周后疼痛开始明显减轻。9月17日复诊皮疹颜色变暗，溃疡愈合结痂（图3B），无自发疼痛，压痛不明显。10 月22 日复诊溃疡完全愈合，留下网状色素斑（图3C），改为利伐沙班15 mg 隔日口服。11月19 日复诊皮疹（图 3D）稳定予以停药。2019 年 3 月18 日有少量新发紫癜红斑，无明显疼痛，予利伐沙班10 mg 隔日1次，病情稳定。2019年5月29日复查凝血功能，除D-二聚体偏高（0.58 mg/L）外，其他凝血功能指标均未见异常。

图3 例3 单用沙利度胺治疗前后皮损表现 3A：皮疹复发时，双小腿、足踝及足背可见红斑、溃疡、疼痛；3B：单用利伐沙班治疗1 个月，皮疹颜色变暗，溃疡愈合结痂；3C：治疗2个月时溃疡完全愈合，留下网状色素斑；3D：治疗3个月时皮疹稳定，予以停药

二、讨论

由于发病机制不明，青斑样血管病的治疗比较困难。已有的治疗经验大部分基于病例报道或超说明书使用，疗效不一。目前普遍认为青斑样血管病是由各种原因导致的微循环血栓引起［3］，抗凝治疗作为治疗枢纽日益受到重视［2］。目前，低分子肝素因能有效预防血栓被用于青斑样血管病的治疗，且疗效满意［3］，但皮下注射的用药途径限制其广泛而长期使用。用华法林时需要定期监测INR（维持在2 ～ 3）［3］、凝血功能以调整治疗剂量，警惕出血倾向［4］。抗凝药物如利伐沙班、达比加群等弥补了上述药物的不足，其中利伐沙班应用最广泛，可通过直接可逆性绑定Xa 因子活性位点，同时抑制游离和结合的Xa因子［7］，且不需要辅因子如抗凝血酶Ⅲ发挥活性。它通过抑制凝血酶生成而作用于凝血级联扩增阶段，但对凝血酶诱导的血小板聚集功能无直接作用，不影响初级止血功能，无需监测凝血功能。最早在 2013 年 Kerk 等［6］就使用利伐沙班成功治疗 3 例 15 ～24 岁青斑样血管病女性患者，病程最少3 年，药物使用剂量10 mg/d，疼痛于1周内明显减轻，1个月内明显好转，且维持治疗1 年未见复发。德国一项多中心前瞻性二期临床研究［8］采用视觉模拟评估法评价利伐沙班缓解青斑样血管病患者的疼痛，20 例患者口服利伐沙班10 mg 每日2 次，治疗12 周后疼痛评分显著降低，红斑和溃疡等临床症状明显减少，患者生活质量显著提高。

本文3 例患者病史1 ～6 年，实验室检查结合临床表现基本排除自身免疫性、炎症性及感染相关的基础疾病，组织病理表现符合青斑样血管病。3 例患者使用利伐沙班治疗后均有显著改善，例1和例2是在原有治疗无效的基础上联合使用利伐沙班，例3单独采用利伐沙班10 mg/d治疗，均在1 周左右疼痛缓解、溃疡开始愈合，1 个月内皮疹愈合。例1、例3 复发后，均予以利伐沙班10 mg 隔日单药治疗。后2例患者病情均得到控制，而例2 一直未复发。3 例患者利伐沙班治疗前后凝血功能检查均未见明显异常。患者均表示利伐沙班不论疗效还是耐受性均优于既往所有治疗。

有文献报道单药抗凝治疗青斑样血管病的有效率达98%（62/63）［2］，利伐沙班或可作为青斑样血管病的一线治疗选择。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突